Asociación genética e inferencia causal entre la función pulmonar y el tromboembolismo venoso

Fondo

Estudios previos han indicado que una función pulmonar más baja está relacionada con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Sin embargo, las inferencias causales pueden verse afectadas por factores de confusión, coherencia o causalidad inversa. Nuestro objetivo fue explorar la asociación causal entre la función pulmonar y el TEV.

Métodos

Los datos resumidos de los estudios públicos de asociación del genoma completo (GWAS) para la función pulmonar y el TEV se obtuvieron de los estudios de metanálisis publicados y del consorcio FinnGen, respectivamente. Las variables genéticas independientes significativamente relacionadas con la exposición se filtraron como instrumentos indirectos. Adoptamos análisis de regresión de puntaje de desequilibrio de ligamiento (LDSC) y análisis de aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras para inferir los antecedentes genéticos y las asociaciones causales entre diferentes funciones pulmonares y eventos de TEV.

Resultados

LDSC mostró una correlación genética entre el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y la trombosis venosa profunda (TVP) (rg = -0,189, PAG= 0,005). En la RM univariada (UVMR), hubo evidencia sugestiva de asociaciones causales de la capacidad vital de la fuerza (FVC) predicha genéticamente con la TVP (odds ratio (OR) 0,774; intervalo de confianza (IC) del 95 % 0,641–0,934) a través del análisis directo y la predicción genética embolia pulmonar (EP) con FVC (OR 0,989; IC 95 % 0,979–0,999) mediante análisis inverso. Los análisis de RM multivariante (MVMR) de los SNP específicos de la función pulmonar no sugirieron efectos directos significativos de la función pulmonar en el TEV, y viceversa. Destaca el efecto causal limítrofe de la PE sobre el FEV1 (OR 0,921; IC 95% 0,848-1,000).

Conclusiones

Nuestros hallazgos identificaron una heredabilidad de FEV1 (significativo) y FVC (sugerente) con TVP. No hubo una relación causal convincente entre la función pulmonar y el riesgo de eventos de TEV. El efecto causal limítrofe de la EP sobre el FEV1 y la correlación genética significativa del FEV1 con la TVP pueden tener implicaciones clínicas para mejorar la calidad de las estrategias de prevención e intervención existentes.

El tromboembolismo venoso (TEV) es una enfermedad crónica que se manifiesta como trombosis venosa profunda (TVP) o como embolismo pulmonar (EP) según el sitio del embolismo y es la tercera causa principal de mortalidad vascular, que afecta a casi 10 millones de personas en todo el mundo cada año. [1, 2]. El TEV es un trastorno multicausal influenciado por factores de riesgo tanto adquiridos como hereditarios y está relacionado con una supervivencia reducida y altas tasas de recurrencia y costos de atención médica. [3,4,5]. Estudios previos se han centrado en factores de riesgo clínico (cáncer, cirugía mayor, inmovilización, etc.) y algunas condiciones genéticas específicas (es decir, factor V, proteína C o proteína S) representan menos de una quinta parte del riesgo atribuible a la población en el anciano [6, 7]pero la mayoría de los TEV son provocados por factores de riesgo débiles o incluso por factores de riesgo no identificables [1, 8]. La evidencia publicada indica que la función pulmonar deficiente está relacionada con un mayor riesgo aterotrombótico, con factores de riesgo muy similares a los de TEV [9, 10]. Además, las enfermedades pulmonares crónicas (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [9, 11]asma, enfisema, enfermedad pulmonar intersticial [12]) o cáncer de pulmón postoperatorio [13]caracterizados por diversos grados de deterioro en diferentes parámetros de la función pulmonar, están relacionados con un mayor riesgo de TEV [10]. Otro estudio señaló que el deterioro de la función pulmonar no afectó el riesgo de TEV en pacientes con cáncer complicados con EP [14].

El volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), la capacidad vital forzada (FVC), la relación FEV1 a FVC (FEV1/FVC) y el flujo espiratorio máximo (PEF) son indicadores clave para monitorear la función pulmonar y también pueden predecir la morbilidad y la mortalidad. de diferentes enfermedades respiratorias [15,16,17] así como la mortalidad por todas las causas [18]. Un estudio observacional retrospectivo indicó que cuanto más grave es la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con EPOC, mayor es el riesgo de TEV [12]y otro estudio de autopsia señaló que los pacientes con enfisema tenían un mayor riesgo de TEV [19]. Sin embargo, ningún estudio ha investigado si los diferentes parámetros de la función pulmonar están asociados causalmente con los eventos de TEV.

Sobre la base de las conclusiones inconsistentes antes mencionadas, la falta de conciencia pública de que los trombos no provocados son comunes y prevenibles, así como la creciente prevalencia de insuficiencia pulmonar y el grave impacto en la calidad de vida. [20], esclarecer la causalidad subyacente y la dirección de estas relaciones sería propicio para orientar la gestión y la prevención. Además, las intercorrelaciones entre diferentes parámetros de la función pulmonar y los posibles factores de riesgo compartidos (p. ej., edad, sexo [11, 21, 22]) de la función pulmonar y los eventos de TEV plantean un gran desafío para aclarar la relación causal entre la función pulmonar y el TEV.

El diseño del estudio de aleatorización mendeliana (MR) sigue la ley de herencia de Mendel, que es similar a un ensayo controlado aleatorio (RCT) y puede superar los factores de confusión no medidos y proporcionar evidencia más sólida para la estimación causal entre diferentes funciones pulmonares y eventos de TEV. Las variantes genéticas significativamente asociadas con la función pulmonar y los eventos de TEV se seleccionaron como variables instrumentales representativas (IV). Es menos probable que los IV se vean influenciados por factores de confusión y causalidad inversa como la asignación aleatoria de padres a hijos en el momento de la concepción. [23, 24]. Sin embargo, existe la posibilidad de pleiotropía, ejemplificada por un análisis de RM univariado (UVMR) de FEV1 como factor de exposición. Figura S1 (Archivo adicional 1) muestra las posibles explicaciones de la asociación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con la exposición a FEV1 y los resultados de TEV. La pleiotropía vertical se refiere al hecho de que los SNP estrechamente relacionados con el FEV1 afectan primero los resultados de TEV a través de otros rasgos de la función pulmonar y luego afectan el FEV1 aguas abajo (archivo adicional 1: Figura S1A). La pleiotropía horizontal significa que los SNP relacionados con FEV1 afectan los resultados de TEV a través de otros rasgos de función pulmonar sin la mediación de FEV1 (archivo adicional 1: Figura S1B). La pleiotropía de confusión ocurre cuando los SNP afectan los resultados de TEV a través de parámetros de función pulmonar distintos del FEV1, aunque los SNP afectan el FEV1 a través de otros parámetros de función pulmonar (archivo adicional 1: Figura S1C). La RM multivariable (MVMR), teniendo en cuenta la posible pleiotropía descrita anteriormente, integra un conjunto de SNP pleiotrópicos [25] relacionado con al menos una exposición como IV para evaluar el efecto causal directo de cada exposición en los resultados (Archivo adicional 1: Figura S2). Además, en el caso de pleiotropía horizontal, se puede inferir causalidad incluso si ningún IV indica una asociación específica con cualquier exposición independiente. [26]. Se realizó una regresión de puntuación de desequilibrio de ligamiento (LDSC) para investigar la coherencia entre diferentes rasgos de función pulmonar y eventos de TEV mediante la evaluación de la correlación genética [27]. Aquí, adoptamos métodos bidireccionales, UVMR y MVMR para inferir la asociación causal de diferentes parámetros de la función pulmonar con el riesgo de TEV y sus subtipos (TVP y EP) utilizando datos GWAS resumidos de una población europea.

Diseño del estudio

Este es un estudio bidireccional de dos muestras, UVMR y MVMR. Las variantes genéticas significativamente relacionadas con los parámetros de función pulmonar (FEV1, FVC, FEV1/FVC y PEF) y eventos de TEV (TEV, TVP y EP) se seleccionaron como IV, respectivamente. En la Fig. S3 se muestra un diagrama esquemático del diseño del estudio (archivo adicional 1). El IV válido debe satisfacer los siguientes tres supuestos básicos. Primero, los IV proxy deben estar fuertemente correlacionados con la exposición. En segundo lugar, los IV proxy no tenían asociaciones con factores de confusión. Por último, las IV solo deben vincularse con TEV a través de la función pulmonar. Todos los análisis estadísticos de nuestro estudio se basaron en datos de resumen disponibles públicamente; por lo tanto, no se necesitó aprobación ética.

GWAS de función pulmonar (FEV1, FVC, FEV1/FVC y PEF)

Los datos resumidos para diferentes funciones pulmonares se derivaron del mayor GWAS disponible públicamente, que incluía 19 819 139 variantes en 400 102 individuos de ascendencia europea (UK Biobank: 321 407 y…