Beneficios de la budesonida/glicopirronio/fumarato de formoterol dihidrato en las exacerbaciones de la EPOC, la función pulmonar, los síntomas y la calidad de vida en los rangos de eosinófilos en sangre: un análisis post-hoc de los datos de ETHOS

by | Ene 24, 2023 | 0 comments

Mona Bafadhel,1 Klaus F Rabe,2 Fernando J Martínez,3 dave singh,4 patrick oscurecer,5 Martín Jenkins,6 Magnus Aurivilius,7 mehul patel,6 Pablo Dorinski8

1Departamento de Inmunobiología, Escuela de Inmunología y Ciencias Microbianas, Facultad de Ciencias de la Vida y Medicina, King’s College London, Londres, Reino Unido; 2LungenClinic Grosshansdorf y Christian-Albrechts University Kiel, Airway Research Center North, miembro del German Centre for Lung Research (DZL), Grosshansdorf, Alemania; 3Joan y Sanford I. Weill Department of Medicine, Weill Cornell Medicine, Nueva York, NY, EE. UU.; 4Unidad de Evaluación de Medicamentos, Universidad de Manchester, Fideicomiso de Hospitales de la Fundación NHS de la Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido; 5AstraZeneca, Gaithersburg, MD, EE. UU.; 6AstraZeneca, Cambridge, Reino Unido; 7AstraZeneca, Gotemburgo, Suecia; 8Anteriormente de AstraZeneca, Durham, NC, EE. UU.

Correspondencia: Mona Bafadhel, Departamento de Inmunobiología, Escuela de Inmunología y Ciencias Microbianas, Facultad de Ciencias de la Vida y Medicina, King’s College London, 5.° piso, Tower Wing, Guy’s Hospital, Great Maze Pond, Londres SE1 9RT, Reino Unido, Tel +44 0207 188 8717, Correo electrónico [email protected]

Propósito: El recuento de eosinófilos en sangre (EOS) puede guiar las decisiones de tratamiento para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En el estudio ETHOS de 52 semanas (NCT02465567), la terapia triple de budesonida/glicopirronio/fumarato de formoterol dihidrato (BGF) en dos dosis de corticosteroides inhalados redujo las tasas de exacerbación moderada/grave y mejoró la función pulmonar, los síntomas y la calidad de vida relacionada con la enfermedad (CdV). ) frente a la terapia dual con glicopirronio/formoterol fumarato dihidrato (GFF) o budesonida/formoterol fumarato dihidrato (BFF) en pacientes con EPOC de moderada a muy grave. Este análisis de subgrupos evaluó los beneficios del tratamiento en ETHOS según el recuento inicial de EOS.
Métodos: Los pacientes (40 a 80 años) con antecedentes de EPOC se asignaron al azar 1:1:1:1 para recibir BGF 320/14,4/10 μg, BGF 160/14,4/10 μg, GFF 14,4/10 μg o BFF 320/10 μg a través de un inhalador de dosis medida. Este análisis post-hoc evaluó los criterios de valoración por el recuento inicial de EOS utilizando los umbrales de la Iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva (3) e investigó las relaciones continuas entre los efectos del tratamiento y el recuento de EOS en las exacerbaciones, los síntomas, la calidad de vida relacionada con la enfermedad, la función pulmonar y la seguridad.
Resultados: En la población por intención de tratar modificada (n=8509), el 82,6 % tenía recuentos de EOS ≥ 100 células/mm3. BGF 320 redujo las tasas de exacerbación moderada/grave frente a GFF en ≥ 100, ≥ 100−Conclusión: Se observaron beneficios de BGF frente a GFF en los recuentos de EOS, en particular a ≥ 100 células/mm³; versus BFF, los beneficios fueron en gran medida independientes de EOS. Estos hallazgos confirman que los beneficios de la terapia triple que contiene ICS no se limitan a recuentos de EOS ≥ 300 células/mm³, lo que respalda las recomendaciones para considerar la terapia triple en pacientes con antecedentes de exacerbación y recuentos de EOS ≥ 100 células/mm³.
Gráficamente abstracto:

Palabras clave: eosinófilos, corticoides inhalados, terapia triple

Gráficamente abstracto:

Introducción

Para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y antecedentes de exacerbaciones, el tratamiento con terapia triple que contiene un corticosteroide inhalado (ICS), β de acción prolongada2Se recomienda un agonista muscarínico de acción prolongada (LABA) y un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) como un paso de escalada de la terapia dual ICS/LABA o LAMA/LABA.1 El recuento de eosinófilos en sangre (EOS) puede ayudar a predecir la respuesta de los ICS en pacientes con EPOC, incluso en aquellos que no han tenido una exacerbación en el año anterior.2 Los análisis anteriores han mostrado consistentemente una relación continua entre los recuentos de EOS y los efectos del tratamiento que contienen ICS, con una capacidad de respuesta en una amplia gama de recuentos de EOS que aumenta con recuentos de EOS más altos.2–6 No solo la relación entre el recuento de EOS y las exacerbaciones2–5 y mortalidad6 ha sido bien caracterizado, pero también se ha observado una mayor eficacia en la función pulmonar después del tratamiento con ICS en recuentos iniciales más altos de EOS.2,7 Además, los datos limitados sugieren que se pueden lograr mayores beneficios sobre los síntomas y la calidad de vida (QoL) relacionada con la enfermedad mediante la administración de la terapia con ICS en pacientes con recuentos más altos de EOS.4,5,7

El informe de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva (GOLD) actualmente recomienda que se considere la adición de la terapia con ICS para pacientes en terapia con LAMA/LABA que tienen exacerbaciones y recuentos de EOS ≥100 células/mm3.1 Un umbral de >300 células/mm3 se utiliza para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del inicio del uso de ICS, mientras que el uso de ICS no se recomienda con recuentos de EOS <100 células/mm³ dada la evidencia limitada de efectos de tratamiento relevantes.1,3

En el estudio ETHOS de 52 semanas (NCT02465567), la terapia triple con un inhalador de dosis medida de budesonida/glicopirronio/fumarato de formoterol dihidrato (BGF) en dos niveles de dosis de ICS redujo las tasas de exacerbación moderada y/o severa y mejoró la función pulmonar y los síntomas versus tratamiento con glicopirronio/formoterol fumarato dihidrato (GFF) o budesonida/formoterol fumarato dihidrato (BFF) en pacientes con EPOC de moderada a muy grave y al menos una exacerbación en el año anterior.8–10 El gran tamaño de la muestra de ETHOS presenta una oportunidad para evaluar los datos de recuento de EOS con respecto a los beneficios del tratamiento en las tasas de exacerbación, los síntomas, la CdV relacionada con la enfermedad y la función pulmonar, y para comparar los hallazgos con las observaciones de otros estudios. Por lo tanto, presentamos análisis de subgrupos que evalúan la eficacia y seguridad de BGF versus GFF y BFF en pacientes inscritos en el estudio ETHOS por recuento de EOS (<100, ≥100, ≥100–<300 y ≥300 células/mm3) y describir la relación continua entre los efectos del tratamiento y el aumento del recuento de EOS.

Métodos

Diseño del estudio y población

Los detalles del diseño del estudio ETHOS primario se han publicado anteriormente.8,11 En resumen, ETHOS fue un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos realizado en 26 países. Los pacientes con EPOC de moderada a muy grave se asignaron en una proporción de 1:1:1:1 para recibir BGF 320/14,4/10 µg (en adelante, BGF 320), BGF 160/14,4/10 µg (en adelante, como BGF 160), GFF 14,4/10 µg o BFF 320/10 µg. Todos los tratamientos se administraron dos veces al día durante 52 semanas a través de un solo inhalador de dosis medida.

Pacientes entre 40 y 80 años con antecedentes clínicos establecidos de EPOC con volumen espiratorio forzado en 1 s posbroncodilatador (FEV1)/capacidad vital forzada relación <0,70 y FEV1 El 25–<65 % del valor teórico normal fueron elegibles para la inclusión. Además, los pacientes elegibles debían tener una puntuación en la prueba de evaluación de la EPOC de ≥10 en la selección, dos o más terapias de mantenimiento inhaladas durante al menos 6 semanas antes de la selección (si recibían ICS de mantenimiento en la selección). [Visit 1]ICS se continuó durante todo el período de selección), un historial de tabaquismo de ≥ 10 paquetes-año y un historial documentado de exacerbaciones moderadas o graves en los 12 meses anteriores a la selección (≥ 1 moderado o grave si VEF post-broncodilatador1 <50 % del normal predicho o ≥2 moderado o ≥1 grave si el VEF post-broncodilatador1 ≥50% de lo normal previsto). Se excluyeron los pacientes que tenían un diagnóstico actual de asma, EPOC debido a la deficiencia de antitripsina α1 o cualquier condición no controlada clínicamente significativa distinta de la EPOC.

Los recuentos de EOS en sangre se midieron en las visitas de selección (Visita 1) y aleatorización (Visita 4). El recuento inicial de EOS se registró como el promedio de los recuentos de EOS disponibles durante estas visitas. Para estos análisis post-hoc, se evaluó a los pacientes en cuatro subgrupos según el recuento inicial de EOS: <100 células/mm3≥100 células/mm3≥100–<300 células/mm3y ≥300 células/mm3.

El estudio ETHOS se realizó de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki y que son consistentes con el Consejo Internacional para la Armonización/Buenas Prácticas Clínicas y los requisitos reglamentarios aplicables. El protocolo del estudio y el formulario de consentimiento informado fueron aprobados por la junta de revisión institucional adecuada, el comité de ética independiente o la autoridad sanitaria, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes de la selección.

Puntos finales

Los datos de los criterios de valoración primarios y secundarios de la población general de ETHOS se informaron anteriormente.8 Los criterios de valoración de exacerbación incluidos en este análisis de subgrupos fueron la tasa anual de exacerbaciones moderadas o graves de la EPOC (el criterio principal de valoración en ETHOS) y la tasa anual de exacerbaciones graves (un criterio de valoración secundario en ETHOS). Además, los criterios de valoración de la CdV relacionada con la enfermedad y los síntomas secundarios de la EPOC se evaluaron utilizando el enfoque regulatorio europeo (durante 24 semanas, a menos que se especifique lo contrario) en este análisis de subgrupos e incluyeron cambios desde el inicio en el uso diario promedio de medicamentos de rescate, el Cuestionario Respiratorio de St George (SGRQ) total puntuación total de la herramienta Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT) durante 52 semanas y la puntuación focal del índice de disnea de transición (TDI). Función pulmonar (antes de la dosis matutina a través del FEV1)1 y VEF1 área bajo la curva de concentración-tiempo de 0−4 h [AUC0−4]) también se analizó en un subconjunto de pacientes que participaron en un subestudio de prueba de función pulmonar de ETHOS.9

La seguridad se evaluó a través de la monitorización de eventos adversos. Los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, los casos de neumonía y las muertes por causas específicas fueron revisados ​​por un comité de monitoreo de datos independiente y un comité de evaluación clínica independiente durante todo el estudio.

Análisis estadístico

Todos los análisis de subgrupos de los criterios de valoración primarios y secundarios relacionados con los síntomas utilizaron datos sobre el tratamiento de la población con intención de tratar modificada (mITT) de ETHOS (todos los pacientes aleatorizados y tratados con datos obtenidos antes de la interrupción del tratamiento). La seguridad se evaluó en la población de seguridad (todos los pacientes aleatorizados y tratados); Se excluyeron los pacientes sin evaluaciones de seguridad posteriores a la aleatorización.

El enfoque de este análisis estaba en BGF 320, pero los resultados para BGF 160 se incluyen para completar. Se realizaron comparaciones de tratamiento en cada subgrupo para ambas dosis de BGF versus GFF y BFF. Las tasas de exacerbación se analizaron mediante una regresión binomial negativa, con ajuste para el uso de ICS en la selección, el porcentaje de VEF predicho inicial posterior al broncodilatador1, historial de exacerbaciones de la EPOC al inicio (1/≥2), recuento de EOS al inicio del registro y región geográfica. Las diferencias entre los tratamientos en el uso de medicación de rescate, la puntuación total SGRQ, la puntuación focal TDI y la puntuación total EXACT se analizaron mediante un modelo lineal de medidas repetidas en cada subgrupo. Los modelos para la puntuación total del SGRQ y la puntuación focal del TDI se ajustaron para la puntuación inicial, el tratamiento, la visita, la interacción entre el tratamiento y la visita, el uso de ICS en la selección, el porcentaje de VEF predicho posterior al broncodilatador inicial1, y porcentaje de reversibilidad al broncodilatador. El análisis del uso diario de medicación de rescate y la puntuación total EXACTA utilizó modelos similares con ajustes para intervalos de tiempo de 4 semanas en lugar de visitas. Los valores de P para estos análisis post-hoc no se ajustaron por multiplicidad y se proporcionan para información en las Figuras. Los análisis no fueron potenciados prospectivamente para lograr significación estadística, y la interpretación de los datos se centró en observar la magnitud y la dirección de las diferencias de tratamiento en los subgrupos. Los análisis de subgrupos se complementaron con un modelo aditivo generalizado que investigaba la relación de los criterios de valoración con el recuento de EOS como variable continua.

Resultados

Población de estudio

En general, se aleatorizaron 8588 pacientes y la población mITT incluyó 8509 pacientes. La población de seguridad incluyó 8529 pacientes. La edad media de los pacientes de la población mITT fue de 64,7 años (desviación estándar 7,6) y el 59,7 % eran hombres. Los datos demográficos de referencia fueron similares en los subgrupos de recuento de EOS, con la excepción inherente del recuento de EOS de referencia (tabla 1). Dentro de la población mITT, el 17,3 % de los pacientes tenían EOS <100 células/mm³, el 82,6 % tenían EOS ≥100 células/mm3, el 67,9 % tenía EOS ≥100−<300 células/mm³ y el 14,7 % tenía EOS ≥300 células/mm³. La variabilidad de EOS en la población de seguridad durante el estudio ETHOS se muestra en Mesa de apoyo S1. Dentro del estudio de 52 semanas…

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