Biomarcadores en asma: lo último

El asma es una enfermedad heterogénea caracterizada por múltiples fenotipos impulsados ​​por diferentes mecanismos. La implementación de la medicina de precisión en el manejo del asma requiere la identificación de marcadores específicos de fenotipo medibles en fluidos biológicos. Para ser útiles, estos biomarcadores deben ser cuantificables mediante sistemas fiables, reproducibles en el entorno clínico, fáciles de obtener y rentables.

El uso de biomarcadores para predecir los resultados del asma y la respuesta terapéutica a las terapias dirigidas tiene una gran importancia clínica, especialmente en el asma grave. En los últimos años se han realizado importantes investigaciones en la identificación de biomarcadores válidos para el asma. Esta revisión se centra en los biomarcadores existentes y emergentes con mayor aplicabilidad clínica en el manejo del asma.

El asma es una enfermedad heterogénea diagnosticada por la presencia de síntomas intermitentes de sibilancias, tos y opresión torácica, típicamente relacionada con una obstrucción reversible del flujo aéreo, generalmente se resuelve espontáneamente o con tratamiento del asma [1, 2]. A lo largo de los años, los médicos han definido varios fenotipos según la presentación y la edad de aparición de los síntomas, la gravedad de la enfermedad y la presencia de otras afecciones, como alergia y eosinofilia, con diferentes resultados a largo plazo y respuesta a la terapia con corticosteroides. [2]. A pesar del reconocimiento de estos fenotipos de asma, el enfoque para el manejo del asma recomendado por las guías internacionales de la Iniciativa Global para el Asma (GINA, por sus siglas en inglés) continúa basándose en la gravedad de la afección, con medicamentos agregados según el control del asma. [2].

En la era de la medicina personalizada, para brindar este enfoque para el asma, es importante poder fenotipar la afección de manera imparcial y definir biomarcadores capaces de predecir el curso de la enfermedad y la respuesta a la terapia. [2, 3]. Un biomarcador es un indicador medible que puede evaluar un proceso biológico normal o patológico o una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica. [2]. Un biomarcador válido tendría varias características clave: distinguir entre enfermedad y salud con altos valores predictivos positivos y negativos, brindar información sobre el pronóstico de la enfermedad y los resultados clínicos, cambiar con la progresión de la enfermedad y “normalizarse” con un tratamiento exitoso, ser confiable y reproducible en el entorno clínico con poca o ninguna variación de un día a otro, que sea fácil de recopilar en el entorno del “mundo real”, que sea cuantificable en un sistema analítico con un rendimiento bien definido y que sea rentable [4, 5].

A pesar de los esfuerzos sostenidos de investigación durante los últimos años centrados en la identificación de biomarcadores aplicables en la práctica clínica para el manejo del asma, solo se han descrito unos pocos biomarcadores indicativos de asma T2 alta (p. ej., IgE, eosinófilos en sangre y/o esputo, Óxido nítrico exhalado fraccionado [FeNO]periostina), y su utilidad en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento sigue siendo controvertida [3, 6].

Esta revisión resumirá el conocimiento reciente sobre los biomarcadores (proteínas y sustancias relacionadas) identificados del asma con especial énfasis en aquellos con mayor aplicabilidad clínica.

Células sanguíneas y biomarcadores séricos

El uso de la sangre para requerir biomarcadores es microinvasivo (el procedimiento puede ser doloroso y difícil en algunos pacientes) y fácil de realizar en el entorno clínico, requiere un esfuerzo mínimo del paciente, se puede recolectar en todo el espectro de edad y es rentable. [4].

Recuento de eosinófilos en sangre no es útil para el diagnóstico de asma (GINA), pero puede servir como biomarcador pronóstico y para predecir varias respuestas terapéuticas [3] en pacientes asmáticos con inflamación tipo 2.

Un estudio reciente realizado en una gran cohorte en el Reino Unido mostró que los pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre superiores a 400 células/μL experimentaron exacerbaciones significativamente más graves (razón de tasas ajustada RR 1·42) y eventos respiratorios agudos (RR 1·28) que aquellos con recuentos de 400 células/ μL o menos y tenían probabilidades significativamente más bajas de lograr el control general del asma (odds ratio OR 0,74) [7]. Otro estudio encontró que la eosinofilia en sangre (> 400 células/ μL) es un factor de riesgo para la obstrucción del flujo de aire en pacientes asmáticos (incluso en aquellos sin síntomas) y predice una mayor disminución longitudinal en la función pulmonar, independientemente del tabaquismo. [8].

Asimismo, en una cohorte pediátrica [9]la eosinofilia en sangre (≥ 300 células/μL) se asocia con la gravedad del asma (pags = 0,036), alta atopia (pags = 0,001), más exacerbaciones (pags = 0,022), FEV1/FVC (pags = 0,004) e hiperreactividad bronquial (pags = 0,002).

Los recuentos de eosinófilos en sangre pueden predecir la respuesta a la terapia con corticosteroides. En niños asmáticos atópicos con eosinofilia en sangre (≥ 300 células/μL), el uso diario de corticoides inhalados se asocia con más días de control del asma y menor tasa de exacerbaciones [10]. Los datos anteriores mostraron que el recuento de eosinófilos en sangre podría ser útil para monitorear la respuesta a los corticosteroides orales porque el ajuste de la dosis para mantener la eosinofilia en sangre < 200 células/ μL tuvo éxito en la prevención de las exacerbaciones, mejoró el control del asma y resultó en una menor utilización de prednisona. [11]. El aumento de la dosis de corticoides inhalados se asocia con una disminución de la eosinofilia en sangre [12] pero por el momento faltan estudios sobre el interés de monitorizar los eosinófilos en sangre para adaptar la dosis de corticoides inhalados (ICS) para mantener el control del asma.

El recuento basal de eosinófilos en sangre se utiliza como biomarcador para predecir la eficacia clínica de terapias biológicas como anticuerpos anti-IL5 (mepolizumab, reslizumab), anticuerpos anti-receptor de IL5 (benralizumab) y anticuerpos anti-receptor de IL4 (dupilumab) [13,14,15,16]. El punto de corte del recuento de eosinófilos en sangre es de 300 células/μL para la mayoría de los productos biológicos, excepto el reslizumab (400 células/μL). En estos ensayos, los pacientes con eosinofilia respondieron mejor a las terapias biológicas.

Datos previos sugirieron que la eosinofilia en sangre (≥ 300 células/μL) está asociada con una mayor respuesta al anticuerpo anti-Ig E (omalizumab) [17, 18]pero este resultado no fue confirmado por un estudio reciente de la vida real [19].

Aunque el recuento de eosinófilos en sangre es fácil de obtener y se correlaciona bien con la eosinofilia en esputo [20,21,22]el problema es que aún no se ha establecido el punto de corte óptimo y sus niveles pueden estar elevados debido a condiciones coexistentes, como infestaciones parasitarias, lo que limita su uso como biomarcador predictivo.

Corrientemente, recuento de neutrófilos en sangreno es un biomarcador para el diagnóstico de asma (GINA), pero un estudio reciente [23] mostró que la neutrofilia puede diferenciar entre pacientes con antecedentes de tabaquismo (≥10 paquetes-año) y asma de inicio en la edad adulta de aquellos con síndrome de superposición de asma-enfermedad pulmonar obstructiva crónica (ACOS) (3850 células/ μL vs 4500 células/ μL, pags= 0,008). Los pacientes con ACOS tenían una limitación persistente del flujo de aire, una menor capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono que otros pacientes y un mayor número de comorbilidades (hipertensión, enfermedad coronaria, hipercolesterolemia) [23].

El estudio EGEA2 encontró que la neutrofilia en sangre persistente ≥5000/ μL se asoció con un control deficiente de los síntomas (OR 3,09) y un aumento de las exacerbaciones, lo que sugiere que el aumento del recuento de neutrófilos en sangre podría ser un biomarcador pronóstico [24].

Los recuentos diferenciales de células periféricas pueden reflejar la inflamación de las vías respiratorias. Un metanálisis de 14 estudios mostró un área bajo la curva (AUC) de 0,78 para los eosinófilos en sangre, alto valor predictivo de eosinofilia en las vías respiratorias, en contraste con la neutrofilia en sangre AUC de solo 0,6, menos indicativo de neutrofilia en el esputo [25].

Proteína catiónica de eosinófilos (ECP)se encuentra en la matriz primaria del eosinófilo y se libera durante la desgranulación del eosinófilo. Datos anteriores encontraron que la ECP sérica aumenta en adultos y niños con asma atópica, asociada con resistencia de las vías respiratorias y broncoespasmo [26]. De manera similar, la concentración sérica de ECP aumenta en niños con asma durante una exacerbación. [27] y normalizarse con la disminución del valor de resistencia de las vías respiratorias después de 8 semanas de tratamiento con montelukast [28]. Como predictor de la respuesta terapéutica, un estudio en una población pediátrica mostró que un nivel basal más alto de ECP en suero se asoció con una mayor mejoría en la función pulmonar después del tratamiento con ICS [28]. Se ha sugerido que la evaluación de ECP podría ser útil para el inicio y la titulación de la dosis de ICS en niños más pequeños en los que otros biomarcadores podrían ser menos factibles de evaluar. [4]pero se necesitan otros estudios complementarios para validar esta estrategia.

periostina,una proteína de la matriz extracelular secretada por las células epiteliales de las vías respiratorias en respuesta a la IL-13 que regula las interacciones epiteliales-mesenquimales [4]se ha asociado con asma eosinofílica T2 alta [29]. La expresión de periostina aumenta en las vías respiratorias asmáticas. [30] y puede medirse en el suero [31]. Por el momento, la concordancia entre la concentración de periostina sérica y la eosinofilia en esputo no ha sido bien establecida con resultados contradictorios [21, 32]. La periostina juega un papel clave en el crecimiento óseo, y en niños de 2 años de edad, los niveles séricos de periostina fueron de 2 a 3 veces más altos que los niveles observados previamente en adultos [33]. El mismo estudio demostró que el nivel de periostina a los 2 años era predictivo de asma a los 6 años. [33]. La estabilidad de la periostina sérica sobre la progresión de la enfermedad en adultos con asma (sin efecto estacional) [34] y en niños entre 4 y 11 años, apoya su uso como biomarcador de asma tipo 2-alta. Los datos anteriores encontraron que los niveles elevados de periostina sérica en adultos con asma están asociados con una obstrucción del flujo de aire fija y más grave [35, 36]y una mayor disminución de la función pulmonar [37, 38]. Varios estudios demostraron que el nivel elevado de periostina sérica predice la respuesta a la terapia con omalizumab [35, 39].

lipoxinastienen acción antiinflamatoria y desempeñan un papel importante en la quimiotaxis y la transducción de señales relacionada [4]. En pacientes con asma grave, la lipoxina A₄ la expresión está disminuida en las vías respiratorias [40] y circulación sistémica [41]asociado con una disminución de la expresión de enzimas y receptores relacionados necesarios para la biosíntesis de lipoxina [40, 42] y activación persistente de células linfoides innatas (ILC) y eosinofilia [43]. En el asma grave, la expresión de lipoxina A estimulada por lipopolisacáridos₄ la biosíntesis en los macrófagos de las vías respiratorias está disminuida y fuertemente asociada con el grado de obstrucción del flujo de aire [44]. El mecanismo de la lipoxina A₄ la supresión en el asma grave no está clara, pero podría estar relacionada con el tratamiento con corticosteroides sistémicos o con el estrés oxidativo [4, 42]. Los inhibidores de la epóxido hidrolasa soluble aumentaron los niveles de lipoxinas que intervienen en las acciones antiflogísticas, lo que sugiere un nuevo enfoque terapéutico posible para el asma grave [42, 45].

IgEes una inmunoglobulina que media las reacciones de hipersensibilidad tipo 1 y juega un papel clave en la patogenia del asma alérgica. Se une a los receptores de IgE en los mastocitos y basófilos, produciendo citocinas que median las respuestas T2. [46]. La Ig E sérica se correlaciona estrechamente con el riesgo de asma [47]. Los datos previos en cohortes pediátricas mostraron que un nivel más alto de Ig E en suero se asocia con atopia (aumento de la sensibilización a aeroalérgenos), hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR), engrosamiento de la pared bronquial y asma más grave [9, 48, 49]. Previamente se encontró una asociación inversa significativa entre la IgE sérica total y el FEV1/FVC independientemente del tabaquismo y el asma en una evaluación longitudinal en la población general [50]. La IgE sérica total no predice la respuesta a omalizumab, a pesar de que esta molécula no solo es la diana del fármaco, sino también la base para el cálculo de su dosis [51]. Un estudio prospectivo reciente mostró que la reducción de los niveles de IgE en suero libre desde el inicio después de 16 a 32 semanas de tratamiento por…