Cambios metabolómicos relacionados con la inflamación de las vías respiratorias, la patogenia del asma y la actividad sistémica después de la inhalación de furoato de fluticasona/vilanterol: un ensayo controlado aleatorizado

Fondo

El furoato de fluticasona/trifenatato de vilanterol (FF/VI) es una terapia inhalada para el tratamiento del asma, con acción antiinflamatoria y broncodilatadora de duración prolongada. Este estudio investigó el perfil metabolómico y lipidómico global después del tratamiento con FF/VI o placebo y evaluó si los cambios se correlacionaban con los niveles de óxido nítrico exhalado como medida de la inflamación de las vías respiratorias.

Métodos

Este fue un estudio de dos períodos, cruzado, de dosis repetidas, de un solo centro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Adultos con asma (volumen espiratorio forzado en 1 s ≥ 60 % del valor teórico; fracción de óxido nítrico exhalado[FeNO]> 40 partes por billón) recibieron FF/VI 100 µg/25 µg una vez al día o placebo durante 14 días, seguido de un período de lavado de 21 días. Se tomaron muestras de suero antes de la dosis (T1) y 15 y 21 días (T2 y T3, respectivamente) después de la dosis en cada período. Los perfiles metabolómicos y lipidómicos se analizaron mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem y plataformas de cromatografía líquida polar, y los iones se compararon con una biblioteca de estándares para la identificación y cuantificación de metabolitos. Se evaluaron los valores de FeNO en cada punto de tiempo para determinar las correlaciones con los datos bioquímicos.

Resultados

De 27 participantes aleatorizados (edad media 24,5 años, 63 % hombres), 26 proporcionaron muestras de suero para el análisis metabolómico. Se identificaron un total de 1969 metabolitos, 1634 de los cuales correspondían a una estructura nombrada en una biblioteca de referencia. Los cambios relacionados con el tratamiento en el metaboloma fueron generalmente sutiles, con un aumento modesto en las perturbaciones de los metabolitos a lo largo de los puntos de tiempo. El porcentaje de metabolitos con cambios significativos (p < 0,05 para todos) (aumentos↑/disminuciones↓) frente a placebo fueron: 2,1% (1,1%↑/1,0%↓), 6,7% (0,46%↑/6,2%↓) y 11,8 % (0,86 %↑/10,9 %↓) en T1, T2 y T3, respectivamente. El tratamiento con FF/VI redujo los niveles de FeNO en un 60 %, mientras que los intermediarios sistémicos implicados en la biosíntesis de NO no se vieron afectados. Se observó evidencia de actividad antiinflamatoria sistémica en vías lipídicas complejas, lo que sugiere una actividad de fosfolipasa-A2 reducida, pero sin un impacto posterior sobre los ácidos grasos libres o los mediadores inflamatorios. En consonancia con la patogenia del asma, hubo evidencia de una oxidación β de ácidos grasos más alta y una glucólisis más baja en el grupo de placebo; este patrón se invirtió en el brazo de tratamiento.

Conclusiones

A pesar de la prolongada acción antiinflamatoria de las vías respiratorias de FF/VI, esto se acompañó solo de cambios lipídicos y metabolómicos sistémicos sutiles.

Registro de prueba Registrado prospectivamente en ClinicalTrials.gov número de registro NCT02712047

El asma es una enfermedad respiratoria crónica no transmisible, caracterizada por inflamación de las vías respiratorias, síntomas variables y limitación del flujo de aire espiratorio. [1]. Se asocia con múltiples fenotipos clínicos y endotipos inflamatorios, impulsados ​​por mecanismos inflamatorios heterogéneos [2]. La Iniciativa Global para el Asma recomienda que los corticosteroides inhalados (ICS) sean el pilar del tratamiento, con terapias adicionales que incluyen β de acción prolongada₂-agonistas (LABA) agregados en un enfoque de “incremento” / “reducción” para lograr un buen control de los síntomas y las exacerbaciones, mientras se intenta encontrar el nivel mínimo efectivo de tratamiento del paciente[[1].

El furoato de fluticasona (FF) es un ICS de mayor afinidad con una potente acción antiinflamatoria y una mayor retención pulmonar que otras terapias con ICS. [3, 4]. El trifenatato de vilanterol (VI) es un LABA selectivo que induce una broncodilatación rápida y prolongada durante un periodo de 24 h [4]. FF/VI 100 µg/25 µg es una terapia combinada de ICS/LABA autorizada para el tratamiento una vez al día de adultos y adolescentes con asma de ≥ 12 años, y en adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a muy grave que experimentan asma persistente. exacerbaciones a pesar de la terapia de mantenimiento en curso. FF/VI ha demostrado una duración prolongada de la broncodilatación y la acción antiinflamatoria en ensayos clínicos previos de adultos con asma [4,5,6]. Braithwaite et al. encontró que la broncodilatación se mantuvo durante 72 h después de una dosis única de FF/VI, con broncodilatación clínicamente significativa que persiste durante ≥ 48 h después de la dosis [5]. Además, Bardsley et al. [6] informaron que el inicio de la acción antiinflamatoria, medido por una reducción en la fracción de los niveles de óxido nítrico exhalado (FeNO), ocurrió a las 72 h después de la dosis, con una reducción máxima 14 días después de la dosis (Fig. 1). Los efectos antiinflamatorios también se mantuvieron durante 18 días después de la interrupción del tratamiento. [6].

Las investigaciones en curso destacan cada vez más la heterogeneidad del asma, y ​​los mecanismos subyacentes de la enfermedad son poco conocidos. [2, 7, 8]. La metabolómica, el análisis sistemático de los metabolitos funcionales en un sistema biológico dado, es un enfoque novedoso que se explora cada vez más para mejorar la comprensión de los biomarcadores y los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a varios fenotipos de asma. [2, 7, 8]. Además, la metabolómica es un enfoque alternativo para evaluar los efectos sistémicos de los corticosteroides; Los enfoques convencionales generalmente se basan en estudios del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal o estudios a largo plazo para monitorear los efectos en los órganos objetivo. [2, 7, 8]. Los cambios metabólicos en el asma y los asociados con el tratamiento con corticosteroides se han documentado previamente. [9]. Loueiro et al. [9] documentaron que los metabolitos relacionados con los niveles de peroxidación de lípidos podían predecir la gravedad de la enfermedad, la función pulmonar, el FeNO y los eosinófilos en sangre en 40 participantes no obesos con asma. Un análisis metabolómico de Reinke et al. [2] reportaron resultados similares, con 15 metabolitos encontrados significativamente desregulados en el asma en comparación con controles sanos, y los perfiles metabólicos diferían entre las severidades del asma. Además, seis metabolitos se correlacionaron significativamente con la dosis de ICS, aunque no se observó una interacción significativa entre la dosis de ICS y los niveles de metabolitos. [2]. Bordag et al. [10] también destacó un efecto similar de los corticosteroides en el metaboloma, con el tratamiento de una sola dosis de dexametasona en adultos sanos que resultó en un cambio significativo en 150 metabolitos involucrados en vías metabólicas que se sabe están asociadas con la manifestación de efectos secundarios sistémicos.

Este estudio fue un análisis exploratorio de biomarcadores secundarios de un estudio primario de las propiedades antiinflamatorias de FF/VI [6]. Investigó el perfil metabolómico y lipidómico global de FF/VI inhalados en muestras de suero humano de adultos con asma. Dado que se sabe que el tratamiento con ICS reduce la inflamación de las vías respiratorias, medida por FeNO [6], buscamos identificar biomarcadores sistémicos que se correlacionen con esta respuesta al tratamiento. Aunque el enfoque de este estudio es la acción antiinflamatoria tópica de FF y su relación con cualquier actividad sistémica, también evaluamos los efectos de VI, con el que FF se administra en terapia combinada.

Había tres objetivos fundamentales:

• (1) Evaluar si 14 días de tratamiento con FF/VI se asoció con algún cambio en el perfil metabolómico y lipídico sérico.

• (2) Evaluar si algún cambio metabolómico se correlacionó con la inflamación de las vías respiratorias evaluada a través de FeNO, ya sea al inicio o después del tratamiento con FF/VI.

• (3) Identificar cualquier evidencia de bioactividad sistémica de FF/VI luego de 14 días de tratamiento, particularmente en…