Resumen
Fondo
Se ha demostrado que el uso de solución para inhalación de tobramicina (TIS) a largo plazo es beneficioso en la fibrosis quística (FQ) y los hallazgos anteriores también sugieren un beneficio en las bronquiectasias no relacionadas con la FQ. Investigamos la eficacia y seguridad del TIS de mantenimiento una vez al día (OD) en pacientes con bronquiectasias exacerbantes frecuentes infectados crónicamente por diferentes patógenos sensibles a la tobramicina.
Objetivo
El resultado primario fue la frecuencia de las exacerbaciones durante el período de estudio de 12 meses. Los resultados secundarios fueron el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación, el cambio en la función pulmonar y la calidad de vida (CdV), el análisis bacteriano y la seguridad.
Materiales/pacientes
En este ECA multicéntrico se incluyeron pacientes ≥ 18 años con bronquiectasias confirmadas y ≥ 2 exacerbaciones en el año anterior. Los pacientes fueron asignados (1:1) para recibir TIS o placebo OD durante 1 año.
Resultados
Se incluyeron 58 pacientes de los cuales 52 fueron analizados en el análisis mITT. TIS redujo la frecuencia de exacerbaciones con un RR de 0,74 (IC del 95 %: 0,49–1,14) (pags = 0,15). Dentro de la población TIS se encontró una disminución en el número de exacerbaciones (2; pags = 0,00), que también se observó en los pacientes tratados con placebo (1,5; pags = 0,00). En los pacientes tratados con TIS, la calidad de vida mejoró (LRTI-VAS pags = 0.02 Leicester Tos pags = 0,02) sin problemas de seguridad adicionales. No se encontraron diferencias para los otros resultados secundarios.
Conclusión
TIS OD a largo plazo es una modalidad de tratamiento segura y mostró una frecuencia de exacerbaciones reducida no significativa de 0,74 en comparación con el placebo en pacientes con bronquiectasias crónicamente infectados por patógenos sensibles a la tobramicina. TIS OD puede ser una estrategia terapéutica potencial en pacientes seleccionados con bronquiectasias que sufren una alta carga de enfermedad.
Número de registro de la ruta: El estudio BATTLE se registró en el número de Clinical Trials.gov: NCT02657473. Fecha: 13 de agosto de 2016.
Introducción
La bronquiectasia no fibrosa quística es una enfermedad respiratoria heterogénea caracterizada por síntomas crónicos de tos y producción de esputo, con infecciones recurrentes, exacerbaciones y hospitalizaciones, lo que resulta en una reducción de la calidad de vida (CdV) [1, 2]. Las exacerbaciones se asocian con una mayor morbilidad y mortalidad, y son más comunes en pacientes con infección bacteriana crónica. [1, 3,4,5] Particularmente en pacientes crónicamente infectados con Pseudomonas aeruginosa, y en menor medida con Haemophilus influenzae [1, 6]. Reducir el número de exacerbaciones es la piedra angular del manejo de la enfermedad a largo plazo, con resultados favorables para el tratamiento a largo plazo con macrólidos [7,8,9,10,11]. Sin embargo, la terapia con macrólidos no siempre es tan efectiva, puede desarrollarse resistencia a los antibióticos y puede ocurrir una recaída después de la interrupción. Además, el tratamiento a largo plazo con macrólidos se asocia con efectos secundarios gastrointestinales y el riesgo de prolongación del intervalo QT, que frecuentemente interactúa con otros medicamentos. [3, 12, 13].
Una alternativa atractiva puede ser el uso de antibióticos inhalados que pueden proporcionar una deposición constante de altas concentraciones de antibióticos directamente en el sitio de la infección con un menor riesgo de toxicidad o eventos adversos sistémicos. [8, 14]. En la fibrosis quística (FQ), se ha demostrado que los antibióticos inhalados a largo plazo reducen el deterioro y las exacerbaciones de la función pulmonar y son parte del cuidado estándar en la FQ con P. aeruginosa infección crónica [15,16,17]. La evidencia de antibióticos inhalados en bronquiectasias sin FQ es limitada, sin embargo, las guías de bronquiectasias recomiendan antibióticos inhalados en pacientes con P. aeruginosa infección crónica [18, 19]. Un metanálisis publicado recientemente respalda esta recomendación, sin embargo, no se sabe mucho sobre el régimen de dosificación ideal y la duración del tratamiento, y la preferencia por un determinado tipo de antibióticos inhalados. [8].
Para la solución de inhalación de tobramicina en aerosol (TIS), se realizaron algunos estudios pequeños en pacientes con bronquiectasias colonizados con P. aeruginosay describió una disminución en P. aeruginosadensidad en el esputo, con una mejoría de los síntomas respiratorios. En estos estudios, la duración varió de 6 semanas a 13 meses, TIS se administró en su mayoría dos veces al día, 28 días intermitentes, y el resultado primario más común fue P. aeruginosadensidad en el esputo [20,21,22,23]. No se han publicado datos sobre el efecto del uso de mantenimiento de TIS una vez al día (DO) sobre la frecuencia de exacerbaciones, y especialmente en pacientes con bronquiectasias con infección crónica por no P. aeruginosabacterias gramnegativas o Staphylococcus aureus (S. aureus).
En el presente ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado, los efectos de la solución para inhalación de tobramicina a largo plazo una vez al día en la tasa de exacerbaciones, el estudio BATTLE, investigamos el efecto de TIS OD en la frecuencia de las exacerbaciones en pacientes con bronquiectasias durante un año de tratamiento de mantenimiento.
Métodos
Diseño del estudio
El estudio BATTLE fue un ensayo controlado aleatorio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 6 hospitales en los Países Bajos entre septiembre de 2016 y diciembre de 2019. Los detalles completos del diseño del estudio están disponibles en el archivo adicional 1. Se obtuvo la aprobación documentada de los comités de ética independientes y las juntas de revisión institucional de todos los centros participantes antes del inicio del estudio y después del análisis intermedio.
Población de estudio
Se reclutaron de la consulta externa pacientes con bronquiectasias comprobadas en la TCAR, edad ≥ 18 años, síntomas respiratorios crónicos y al menos dos exacerbaciones respiratorias tratados con antibióticos y/o prednisolona en el año anterior. Todos los participantes tuvieron uno o más cultivos de esputo positivos para patógenos gramnegativos o S. aureusen el año anterior, así como un cultivo de esputo positivo con los patógenos predefinidos al inicio del estudio. Se excluyeron los pacientes con FQ conocida, aspergilosis broncopulmonar alérgica activa, tuberculosis o infección por micobacterias no tuberculosas. Otros criterios de exclusión fueron el uso de antibióticos de mantenimiento, excepto el tratamiento de mantenimiento con macrólidos si el tratamiento no se inició en el mes anterior al ingreso al estudio. También se excluyeron los pacientes tratados con prednisolona > 10 mg al día durante > 1 mes y/o pacientes tratados con mucolíticos. Por razones de seguridad, se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal crónica (TFG < 30 ml/min), acúfenos diagnosticados antes, hipoacusia, trastornos del equilibrio o trastornos neuromusculares. En el archivo adicional se muestra una descripción general de los criterios completos de inclusión y exclusión. 1.
Procedimientos
Después del período de preinclusión de 4 semanas, los pacientes con bronquiectasia estable se asignaron al azar (1:1) para recibir TIS 300 mg/5 ml OD o placebo (NaCl 0,9 %) OD durante 52 semanas utilizando el compresor InnoSpire Deluxe (Philips Respironics ) con un nebulizador SideSteam Plus con filtro y boquilla.
A todos los pacientes se les realizó una prueba de tolerancia con espirometría antes y después de la primera dosis del medicamento del estudio para evaluar la aparición de intolerancia local. La hiperreactividad de las vías respiratorias se definió como una disminución del FEV11% del previsto del 20% tras la medicación del estudio y/o saturación < 90%, y/o signos de broncoespasmo. Se programaron visitas de estudio en la sala de consultas externas cada 3 meses y se realizaron exámenes clínicos, cuestionarios de calidad de vida, bacteriológicos, de laboratorio y espirometría. El medicamento del estudio se entregó desde una farmacia central a cada centro del estudio en lotes, almacenados entre 2 y 8 C. El medicamento se entregó al paciente en cada visita durante un período de 3 meses. Las ampollas vacías se recogieron en cada visita en sobres ciegos. Se pidió a los pacientes que usaran la tarjeta del diario semanalmente para examinar los síntomas respiratorios y, de ser así, para notar una exacerbación. La visita final se realizó 4 semanas (período de agotamiento) después del final del período de tratamiento. Ver archivo adicional 1 para obtener una descripción general del horario de estudio.
Resultados
El resultado primario del estudio fue el número de exacerbaciones…
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