El saborizante de mentol de los cigarrillos electrónicos se asocia con un aumento de las partículas micro y submicrónicas inhaladas y una peor función pulmonar en los fumadores de cigarrillos de combustión

by | Abr 13, 2023 | 0 comments

Abstracto

Los cigarrillos electrónicos (EC) con sabor presentan un serio desafío para la salud a nivel mundial. Actualmente, se desconoce si la adición del popular sabor a mentol al e-líquido está asociada con cambios en la cantidad de partículas en aerosol generadas o con una función pulmonar alterada. Aquí, primero realizamos estudios preclínicos utilizando nuestra novedosa plataforma robótica Human Vaping Mimetic Real-Time Particle Analyzer (HUMITIPAA). HUMITIPAA genera aerosoles frescos para cualquier EC deseado de una manera muy controlada y definible por el usuario y utiliza un sistema de detección óptica para cuantificar y analizar micropartículas y micropartículas de cada inhalación en el transcurso de la sesión de vapeo en tiempo real mientras emula la respiración clínicamente relevante mecánica y topografía de vapeo. Descubrimos que la adición de saborizante de mentol a la base de propilenglicol-glicerina vegetal del e-líquido recién preparado conduce a un mayor recuento de partículas en todas las fracciones de tamaño probadas, similar al efecto de agregar acetato de vitamina E al e-líquido que informamos anteriormente. Del mismo modo, descubrimos que las vainas con sabor a mentol frente a las que no tienen mentol (tabaco) de los EC disponibles comercialmente conducen a la generación de cantidades significativamente mayores de partículas de 1 a 10 µm tras la inhalación. Luego, analizamos retrospectivamente los datos del estudio COPDGene e identificamos una asociación entre el uso de EC con sabor a mentol y la reducción del FEV1% predicho y del FEV1/FVC independientemente de la edad, el sexo, la raza, los paquetes-año de tabaquismo y el uso de nicotina o cannabis. que contienen productos de vapeo. Nuestros resultados revelan una asociación entre el aumento de partículas inhaladas debido a la adición de mentol a los CE y peores índices de función pulmonar. Queda por demostrar la relación causal detallada en futuros estudios clínicos prospectivos a gran escala. Es importante destacar que aquí demostramos la utilidad de HUMITIPAA como una tecnología de habilitación predictiva para identificar el potencial toxicológico por inhalación de las EC emergentes a medida que se modifica la formulación química del e-líquido.

Fondo

Un fuerte aumento en el uso de cigarrillos electrónicos (EC) requiere una mejor comprensión de su potencial para causar daño. La mayoría de los usuarios de CE consumen productos aromatizados [1]y el mentol sigue siendo un sabor muy popular y controvertido. [2,3,4,5]. De hecho, existe un interés creciente en seguir regulando los EC con sabor a mentol para beneficiar la salud pública, en particular para reducir la adicción y la experimentación juvenil. [4]. Hasta la fecha, se han realizado varios estudios in vitro e in vivo sobre el potencial toxicológico del aromatizante de mentol EC. [6,7,8,9,10,11]. Sin embargo, estos trabajos utilizaron principalmente e-líquido, en lugar de vapor de EC en aerosol del e-líquido que contiene mentol, para desafiar directamente las células pulmonares y no pulmonares in vitro o ex vivo. [6, 10]o utilizó líneas celulares inmortalizadas en lugar de células primarias derivadas de humanos [8, 9, 11]. Además, hasta donde sabemos, ningún estudio clínico único ha evaluado directamente el impacto del saborizante de mentol en los EC en los índices de función pulmonar. Como tal, sería muy deseable contar con nuevas pruebas experimentales y clínicas sobre si la adición de saborizantes de mentol a los EC puede provocar toxicidad pulmonar.

El acetato de vitamina E (VEA), un compuesto dietético que se usa como diluyente en algunos EC y productos de vapeo que contienen cannabis, se ha relacionado fuertemente con el brote de EC, o Vaping, Product Use-associated Lung Injury (EVALI) [12,13,14]. Lamentablemente, EVALI condujo a una morbilidad y mortalidad considerables. Hasta el momento, se desconocen las causas específicas de EVALI; sin embargo, los análisis de productos y muestras de pacientes han implicado a VEA [12, 14]. En consecuencia, para saber si VEA afecta el perfil (distribución de tamaño y cantidad) de las partículas inhaladas de los EC, recientemente diseñamos y desarrollamos un sistema robótico inspirado en la biología, el primero en su tipo (en adelante denominado Human Vaping Mimetic Real-Time Particle Analyzer). [HUMITIPAA] [15,16,17]) que genera aerosoles frescos para cualquier EC deseado de manera controlada y definible por el usuario y utiliza un sistema de detección óptica para cuantificar y analizar micropartículas y micropartículas (300 nm–10 µm) de cada bocanada durante el transcurso de una sesión de vapeo en tiempo real -tiempo. Al aplicar HUMITIPAA, revelamos que la adición de incluso cantidades muy pequeñas de VEA al e-líquido conduce a un recuento significativamente mayor de partículas que ingresan a los pulmones y altera su distribución de tamaño. [16].

Aquí, nuestro objetivo principal fue demostrar la utilidad de HUMITIPAA como una tecnología habilitadora que respalda la predicción confiable y rápida del potencial de toxicidad pulmonar de las EC emergentes después de haber sido validado en un análisis de asociación preclínica-clínica en paralelo. Nos enfocamos en el saborizante de mentol como artículo de prueba de preocupación. Actualmente, existe una brecha apremiante para tales sistemas biomiméticos, ya que todos los días ingresan al mercado muchos productos nuevos de vapeo con diversas composiciones químicas. Los modelos pulmonares preclínicos de última generación existentes, como el cultivo de células epiteliales de las vías respiratorias humanas (hAEpC) en la interfaz aire-líquido (ALI) en insertos transwell (TWI) o cortes de pulmón cortados con precisión, no se pueden escalar fácilmente para obtener resultados rápidos sobre el terreno. Las pruebas de toxicidad de moscas de las CE recién emergidas y la exposición en estos modelos a menudo se producen sumergiendo las células en e-líquido, que no es fisiológico ya que se pierde el ALI natural. Por lo tanto, HUMITIPAA, aunque es acelular, puede proporcionar a la comunidad científica y reguladora una herramienta preclínica más adecuada para la toxicología por inhalación de EC.

El aumento de partículas generadas a partir de un EC puede correlacionarse con una mayor deposición en el árbol respiratorio y, por lo tanto, aumentar la probabilidad de toxicidad pulmonar. En este estudio, planteamos la hipótesis de que la adición de saborizantes de mentol a los EC conduce a un mayor recuento de partículas y que dicho aumento se asociaría con un peor resultado clínico. Por lo tanto, primero utilizamos HUMITIPAA para evaluar el impacto de la adición de sabor a mentol al propilenglicol base líquido (PG): glicerina vegetal (VG) en las características físicas de las partículas generadas. A continuación, analizamos las partículas inhaladas de dos CE populares y disponibles comercialmente, uno que contenía mentol y el otro que contenía un saborizante sin mentol (tabaco) (control). Por último, dado que no existe un estudio clínico a gran escala centrado en EC con sabor a mentol, a continuación realizamos un análisis retrospectivo del estudio COPDGene para complementar nuestros hallazgos preclínicos.

Materiales y métodos

Preparación de muestras y caracterización física de partículas inhaladas

La caracterización de partículas se realizó mediante el sistema robótico HUMITIPAA, que habíamos desarrollado y probado recientemente. [16, 18]. Para los estudios de la Fig. 1, primero preparamos una base de e-líquido agregando volúmenes iguales de PG (Sigma-Aldrich, Cat. #: W294004-1KG-K) a VG (Sigma-Aldrich, Cat. #: W252506-1KG-K), seguido de su mezcla completa usando un mezclador centrífugo planetario (Thinky, Modelo #: ARE-310). A continuación, preparamos una solución de mentol al 8 % (p/v) (Sigma-Aldrich, n.° de catálogo: M2772) en esta mezcla 50:50 (v/v) de PG:VG, y las soluciones de mentol subsiguientes se crearon mezclando el Solución de mentol al 8% con el 50:50 PG:VG. Para los estudios de la Fig. 2, las soluciones de control con niveles variables de PG y VG se crearon preparando primero una mezcla base 50:50 de PG:VG como se describe anteriormente; y luego incorporando VG para lograr las proporciones deseadas. Estas mezclas contenían tanto PG como VG, pero se prepararon para que un componente (PG o VG) a la vez coincidiera con el nivel de abundancia correspondiente en el e-líquido comercial. No se usó agua ni otra solución/material. Las cantidades de la mezcla base y VG utilizadas para crear cada relación PG:VG para los estudios en la Fig. 2 se resumen en archivo adicional 1: Tabla S1. Al operar HUMITIPAA, los parámetros topográficos de vapeo imitaron las definiciones de la Organización Internacional de Normalización (ISO) de 2018 y las condiciones estándar para la producción de vapor fueron: volumen de bocanada: 55 ml, duración de bocanada: 3 s y perfil de bocanada (ISO 20768:2018) [19]. El comportamiento respiratorio de un adulto humano sano con un…

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