Enfrentando los desafíos de las NTM-PD desde la perspectiva del organismo y el proceso de la enfermedad: innovaciones en el desarrollo y la administración de fármacos

La enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM-PD, por sus siglas en inglés) representa una carga sustancial para el paciente, la atención médica y la economía. El manejo de NTM-PD sigue siendo un desafío, y los factores que contribuyen a esto incluyen las características morfológicas, de especie y del paciente, así como el tratamiento en sí. Esta revisión narrativa se centra en los desafíos de las NTM-PD desde la perspectiva del organismo y el proceso de la enfermedad. Las características morfológicas de las micobacterias no tuberculosas (NTM), los mecanismos de resistencia a los antimicrobianos y la capacidad de evadir las defensas del huésped reducen la susceptibilidad de las NTM a muchos antibióticos. La resistencia a los antibióticos, particularmente a los macrólidos, es preocupante y se asocia con altas tasas de mortalidad en pacientes con NTM-PD. Se necesitan desesperadamente nuevas terapias para superar estos obstáculos y mejorar los resultados del tratamiento en NTM-PD. La suspensión para inhalación de liposomas de amikacina (ALIS) es la primera terapia desarrollada específicamente para tratar la NTM-PD refractaria causada por Mycobacterium avium complejo (MAC) y está aprobado en los EE. UU., la UE y Japón. Proporciona una administración dirigida al pulmón y una penetración eficaz de macrófagos y biopelículas y ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la enfermedad pulmonar MAC refractaria (MAC-PD) en el estudio de fase III CONVERT. Actualmente se están desarrollando varias otras terapias, incluidas la vacunación, la terapia con bacteriófagos y la optimización de las defensas del huésped. Los antibióticos recientemente desarrollados han mostrado actividad potencial contra la NTM-PD e incluyen bencimidazol, delamanida y pretomanida. Los antibióticos comúnmente utilizados para tratar otras infecciones también se han reutilizado para la NTM-PD, incluidas la clofazimina y la bedaquilina. Se necesitan datos de estudios a mayor escala para determinar el potencial de muchas de estas terapias para tratar la EP-NTM.

La enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM-PD, por sus siglas en inglés) es una afección difícil de tratar cuya prevalencia está aumentando en todo el mundo y representa una carga importante para los pacientes [1]. La NTM-PD puede tener un impacto significativo en los pacientes, causando una disminución de la función pulmonar, empeorando las comorbilidades y reduciendo la calidad de vida relacionada con la salud y el funcionamiento social en comparación con la población general [2,3,4,5,6,7,8,9,10]. La mortalidad por todas las causas en pacientes con NTM-PD puede ser hasta cuatro veces mayor que la población general, independientemente de otros factores [8, 11,12,13]. La NTM-PD también se asocia con una carga económica sustancial, un riesgo significativamente mayor de hospitalización por cualquier causa y un mayor gasto en atención médica [13,14,15].

Muchos factores contribuyen a los desafíos del tratamiento de NTM-PD; estos incluyen características de las especies de micobacterias no tuberculosas (NTM) y sus capacidades de resistencia intrínseca [16, 17] así como la capacidad de NTM para evadir las defensas del huésped a través del secuestro en biopelículas y macrófagos en el pulmón, lo que dificulta la penetración y el tratamiento efectivos de los antibióticos. [18]. Además, los síntomas de NTM-PD no son específicos y reflejan los de las condiciones subyacentes, y el diagnóstico a menudo se retrasa varios años para algunos pacientes que tienen síntomas de moderados a graves en el momento del diagnóstico. [19,20,21]. La decisión de tratar es desafiante y depende de la gravedad de la enfermedad, las especies de MNT causantes y los objetivos del paciente. [22]. El tratamiento también es prolongado, por lo general dura más de 12 meses con regímenes de múltiples medicamentos. [19, 22].

El objetivo de esta revisión narrativa es resumir muchos de estos factores y sus implicaciones para el tratamiento de NTM-PD, centrándose específicamente en los desafíos desde la perspectiva del organismo NTM y el proceso de la enfermedad, y discutir nuevos enfoques de tratamiento ya disponibles o en desarrollo. que pretenden superar estos desafíos.

Realizamos una revisión narrativa de la literatura recuperada de PubMed. Los autores seleccionaron publicaciones relacionadas con NTM en función del título y el resumen, publicadas entre 1990 y 2021. También se obtuvo información relevante de Clinicaltrials.gov. Cada publicación fue revisada subjetivamente, y las publicaciones consideradas más relevantes o sólidas se incluyeron en esta revisión narrativa.

Descripción general de los desafíos de la infección por MNT: especies de virulencia, pacientes en riesgo y resultados del tratamiento

La prevalencia de NTM-PD está aumentando a nivel mundial [23]con informes recientes que estiman una prevalencia de 2,3 a 6,5 ​​por 100.000 en Europa [24,25,26]. En Japón, las tasas de prevalencia son aún más altas con un estimado de 33 a 65 casos por 100,000 [27]y tasas de incidencia en los Estados Unidos de 3,1 por 100 000 en 2008 aumentando a 4,7 por 100 000 en 2015 [28]. Los estudios de modelos predictivos que utilizan aprendizaje automático con bases de datos del Reino Unido y Alemania no solo han revelado un aumento en la prevalencia de NTM-PD, sino también una mayor prevalencia de pacientes potencialmente no diagnosticados. [29, 30].

A pesar de la naturaleza omnipresente de las NTM en el medio ambiente, la exposición no equivale a una infección y la NTM-PD sigue siendo una enfermedad rara. La relevancia clínica de las especies de micobacterias y su capacidad para causar enfermedades difiere, siendo las especies más relevantes clínicamente Mycobacterium avium complejo (MAC) (p. ej., M. intracelulare, M. avium y M. quimera), M. kansasii, y M. absceso complejo (M. absceso subesp. absceso, M. absceso subesp. massiliense y M. absceso subesp. bolletii) [31,32,33] (Higo. 1).

Es la interacción de los factores de susceptibilidad del huésped, la virulencia de las especies de MNT y la exposición ambiental lo que determina la trayectoria de la enfermedad. Los factores de susceptibilidad del huésped, incluidas las afecciones pulmonares subyacentes, la inmunosupresión y una selección de características morfológicas del paciente, se muestran en la Tabla 1 [23, 34,35,36,37,38]. La exposición frecuente a fuentes ambientales de NTM, como el agua, el suelo y los baños domésticos, también puede aumentar el riesgo de infección, y la reinfección a partir de estas fuentes es común. [39, 40].

Los objetivos del tratamiento para NTM-PD son mejorar los aspectos clínicos, radiológicos y microbiológicos de la enfermedad y lograr la conversión del cultivo de esputo. [7, 22, 45, 46]. Los resultados del tratamiento para NTM-PD están íntimamente relacionados con la infección de especies de NTM (Fig. 2) [46]y recomendaciones de tratamiento para las especies clínicamente más relevantes que causan NTM-PD—MAC, M. absceso, M. xenopiy M. kansasii—se proporcionan en las directrices de 2020 [22]. Un desafío importante en el tratamiento de NTM-PD es el alto nivel de fracaso del tratamiento, que puede oscilar entre aproximadamente el 25 % y casi el 60 % según la especie de NTM. [7, 9, 47]y en NTM-PD resistente a macrólidos potencialmente más del 70% [48]. El fracaso del tratamiento también puede aumentar el riesgo de más daño pulmonar, reducir la calidad de vida y aumentar la mortalidad. [1, 48, 49]. El tratamiento en sí mismo también es un desafío, con la necesidad de una duración prolongada del tratamiento de 12 meses después de la conversión del cultivo para algunas especies de NTM. [22].

Descripción general de los desafíos de los organismos NTM: biología, estructura y resistencia a los antibióticos

El ciclo de vida y las características morfológicas de las bacterias NTM crean desafíos para el tratamiento, ya que existen como bacterias planctónicas, pueden formar biopelículas e invadir células eucariotas. [50, 51]. Las NTM se caracterizan por paredes celulares gruesas e hidrofóbicas, la capacidad de evadir las defensas del huésped mediante el secuestro y la manipulación de los macrófagos, y una serie de mecanismos de resistencia a los antimicrobianos. 2; Higo. 3).

Los NTM son aerobios grampositivos, inmóviles, en forma de bastón…