Estratificación de los pacientes con EPOC hacia la medicina personalizada: reproducción y formación de clusters

Fondo

La iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GOLD) 2020 enfatiza que solo existe una correlación débil entre FEV₁, síntomas y deterioro del estado de salud de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Varios estudios intentaron identificar los fenotipos de la EPOC mediante análisis de conglomerados, pero rara vez se incluyeron aspectos conductuales además del tabaquismo.

Métodos

Los objetivos del estudio fueron investigar si (i) los análisis de agrupamiento están en línea con la clasificación en grupos GOLD ABCD; (ii) agrupamiento según Burgel et al. (Eur Respir J. 36(3):531–9, 2010) se puede reproducir en una cohorte de EPOC del mundo real; y (iii) la adición de nuevas variables de comportamiento altera el resultado de la agrupación. Se aplicaron análisis de componentes principales y de conglomerados jerárquicos a datos clínicos del mundo real de pacientes con EPOC recién remitidos a atención secundaria (n = 155). Investigamos si los grupos obtenidos eran paralelos a los subgrupos GOLD ABCD y determinamos el impacto de agregar varias variables, incluida la calidad de vida (QOL), la fatiga, la relación de satisfacción, el atrapamiento de aire, los pasos por día y las actividades de la vida diaria, en el agrupamiento.

Resultados

Usando las variables correspondientes apropiadas, identificamos grupos que reflejaban en gran medida los grupos GOLD ABCD, pero no pudimos reproducir los fenotipos clínicos de Burgel. La adición de seis nuevas variables resultó en la formación de cuatro nuevos grupos que diferían entre sí principalmente en los siguientes parámetros: número de pasos por día, actividades de la vida diaria y calidad de vida.

Conclusiones

No pudimos reproducir fenotipos clínicos de EPOC previamente identificados en una población independiente de pacientes con EPOC. Por lo tanto, nuestros hallazgos indican que los fenotipos de la EPOC basados ​​en el análisis de conglomerados pueden no ser una base adecuada para las estrategias de tratamiento para pacientes individuales.

La gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se define por el volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV₁), dividida en cuatro etapas de gravedad (Iniciativa mundial para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; GOLD I-IV) [1]. No obstante, la heterogeneidad de la presentación clínica y el desarrollo de la enfermedad entre pacientes dentro del mismo estadio GOLD es sustancial. [2]. GOLD 2011 introdujo la herramienta de evaluación ABCD para clasificar a los pacientes estables con EPOC en función de la limitación del flujo de aire, el número de exacerbaciones por año y cuestionarios para medir la gravedad de los síntomas: escala modificada del Medical Research Council (mMRC) y prueba de evaluación de la COPD (CAT) [1]. Este enfoque es más completo que la limitación del flujo de aire por sí sola, pero todavía se basa en un número limitado de variables. En GOLD 2017 se sugirió un refinamiento de la herramienta de evaluación ABCD, que separó los grados GOLD I-IV espirométricos de los grupos ABCD e introdujo recomendaciones de farmacoterapia por grupo ABCD.

Un método alternativo que facilite el tratamiento específico de subgrupos podría establecerse mediante la identificación de fenotipos sobre la base de características pronósticas, demográficas, clínicas, fisiopatológicas o terapéuticas. Han et al. propuso la siguiente definición de fenotipos en el contexto de la EPOC: “un solo atributo de la enfermedad o una combinación de ellos que describen las diferencias entre las personas con EPOC en relación con los resultados clínicamente significativos” [3].

El fenotipado se puede ayudar mediante el uso de estadísticas descriptivas, como el análisis de conglomerados para identificar grupos de pacientes separados de acuerdo con variables preseleccionadas. [4]. Con respecto a estas variables, los pacientes dentro de un determinado grupo son más similares entre sí que entre los pacientes de diferentes grupos. [5]. La identificación de grupos coherentes puede conducir al reconocimiento de fenotipos, lo que podría ser un paso valioso hacia estrategias de tratamiento personalizadas por subgrupo.

Se han realizado varios intentos para desarrollar una clasificación útil de los fenotipos de los pacientes con EPOC. [4]. Para ser potencialmente útil en la práctica clínica, la identidad de los grupos definidos debe confirmarse en diferentes cohortes independientes de pacientes con EPOC, pero hasta donde sabemos, tales estudios de replicación aún no se han realizado. Burgel et al. [6] realizaron un fenotipado más extenso de los pacientes con EPOC en función de las variables clínicas edad, tabaquismo acumulado, limitación al flujo aéreo, índice de masa corporal (IMC), exacerbaciones por año, disnea, estado de salud y síntomas depresivos. De este modo, se definieron cuatro fenotipos clínicos: el fenotipo 1 eran sujetos relativamente jóvenes (mediana 58 [IQR 55–63] años) con enfermedad respiratoria predominantemente severa a muy severa, exacerbaciones frecuentes e IMC bajo; fenotipo 2 eran pacientes mayores (mediana 68 [IQR 60–74] años) con síntomas leves; fenotipo 3 eran sujetos más jóvenes (mediana 59 [IQR 50–65] años) con limitación del flujo de aire de moderada a severa. En el cuarto fenotipo pacientes mayores (mediana 72,5 [IQR 67–77] años) con limitación al flujo aéreo de moderada a severa. En comparación con el fenotipo 3, estos pacientes tenían una mayor prevalencia de síntomas depresivos, mayor IMC y disnea más severa. Pacientes con VEF comparable₁ fueron asignados a diferentes fenotipos [6]. El seguimiento longitudinal de 2 años mostró que el fenotipo 2 se asocia con un riesgo muy bajo de mortalidad y que los pacientes con fenotipo 1 tenían las tasas de mortalidad más altas y morían a una edad más temprana [7].

Además, en la literatura actual, las clasificaciones de grupos se basan en gran medida en variables clínicas, mientras que las variables de comportamiento rara vez se utilizan. Mientras que la mayor parte de la atención se centra en el hábito de fumar [6, 8], no se incluyen otros aspectos conductuales como el afrontamiento, la actividad física y la calidad de vida (CV). Sin embargo, estas son variables importantes porque influyen en el impacto de las intervenciones de autocuidado y pueden interferir con la participación activa. [9]. Por ejemplo, se sabe que una alta tasa de actividad física aumenta la dificultad para respirar y, por lo tanto, la mayoría de los pacientes con EPOC la evitan. Por otro lado, a la larga el ejercicio físico en la EPOC se asocia con una reducción de la dificultad para respirar [10]. La dificultad para respirar durante la actividad física puede verse influida mecánicamente por el atrapamiento de aire, lo que lo convierte en un parámetro fisiológico interesante para agregar al fenotipo. [11].

El objetivo de este estudio es triple. En primer lugar, investigar si los resultados de nuestros análisis de conglomerados coinciden con los grupos ABCD definidos por los criterios GOLD, que se basan en CAT y frecuencia de exacerbaciones o en mMRC y frecuencia de exacerbaciones. En segundo lugar, abordar si los cuatro fenotipos de EPOC identificados previamente por Burgel et al. puede reproducirse mediante análisis de conglomerados en otra cohorte de EPOC del mundo real. En tercer lugar, determinar si la adición de seis nuevas variables: calidad de vida, fatiga, relación de satisfacción, atrapamiento de aire y pasos por día y actividades de la vida diaria mejora la clasificación en distintos subgrupos.

Diseño del estudio

Realizamos tres análisis de conglomerados independientes de las características de los pacientes con EPOC. En el primer análisis, nuestro objetivo era identificar los conglomerados que se correspondían con los grupos ABCD [1]. En segundo lugar, investigamos la reproducibilidad de los conglomerados de Burgel en nuestra población de estudio. [6]. En tercer lugar, agregamos seis nuevas variables, calidad de vida, fatiga, relación de satisfacción, atrapamiento de aire y pasos por día y actividades de la vida diaria al parámetro del segundo análisis.

Escenario y participantes

Los datos formaron parte de un estudio de registro de pacientes con asma y EPOC, que fueron remitidos recientemente al Hospital Franciscus Gasthuis and Vlietland en Rotterdam, Países Bajos, un centro de excelencia para el asma y la EPOC. Todos los pacientes con EPOC derivados (n = 155) que completaron un cuestionario previamente publicado [12] Se incluyó la evaluación integral durante el período de diciembre de 2012 a diciembre de 2017. El diagnóstico de EPOC se basó en una valoración por un neumólogo y confirmado por espirometría (FEV1/capacidad vital forzada (FVC) < 0,7). En este estudio utilizamos...