Funciones de las sirtuinas en el asma

Las sirtuinas son nicotinamida adenina dinucleótido (NAD⁺Lisina desacilasas y desacetilasas dependientes de ) que participan en una variedad de procesos celulares, incluida la actividad transcripcional, el metabolismo energético, la respuesta al daño del ADN, la inflamación, la apoptosis, la autofagia y el estrés oxidativo. Como resultado, las sirtuinas están vinculadas a múltiples procesos fisiopatológicos, como enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas y enfermedades respiratorias. El asma es la enfermedad respiratoria más común, que se caracteriza por la inflamación y remodelación de las vías respiratorias. La evidencia acumulada ha indicado que las sirtuinas están involucradas en la patogénesis del asma. Además, algunos estudios han sugerido que los moduladores de sirtuinas son agentes potenciales para el tratamiento del asma a través de la alteración de la expresión o actividad de las sirtuinas. En esta revisión, ilustramos el papel de las sirtuinas en el asma, discutimos los mecanismos moleculares relacionados y evaluamos la terapia dirigida a las sirtuinas para el asma.

El asma es una de las enfermedades respiratorias más comunes, caracterizada por síntomas respiratorios variables y limitación del flujo de aire. Según una encuesta nacional, el 7,7% de las personas en los Estados Unidos tienen asma [1]. La prevalencia del asma entre adultos en China es del 4,2%, con un estimado de 45,7 millones de pacientes con asma. [2]. Más allá de los corticosteroides inhalados y β de acción prolongada₂ agonistas, también se consideran otras terapias complementarias, como los antagonistas de los receptores de leucotrienos, los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (para pacientes ≥ 12 años), los corticosteroides sistémicos y los productos biológicos. A pesar de tantas opciones para tratar el asma, muchas personas con asma siguen estando mal controladas [2]. El asma causa una pesada carga de morbilidad a la sociedad. Un número cada vez mayor de personas se dedican a la investigación sobre el asma para aclarar la patogenia del asma y tratarla mejor. Sin embargo, muchas preguntas relacionadas con el asma requieren más estudio.

La familia de sirtuinas (SIRT) consta de siete miembros (SIRT1–SIRT7), que comparten homología con la proteína reguladora de información silenciosa de levadura 2 (Sir2) [3]. Los SIRT han recibido mucha atención en las últimas 2 décadas. Los estudios originales han indicado que las SIRT, como las lisina desacetilasas de clase III (KDAC), están ampliamente involucradas en la regulación del envejecimiento y la esperanza de vida en los seres humanos. Estudios posteriores han demostrado que los SIRT están involucrados en diversas funciones celulares y procesos fisiológicos a través de sus actividades de desacetilasa y monoadenosina difosfato (ADP)-ribosiltransferasa, como la actividad transcripcional, el metabolismo energético, la respuesta al daño del ADN, la inflamación, la apoptosis, la autofagia y la oxidación. estrés [4, 5]. Muchos hallazgos sobre SIRT han establecido su función en la patogenia del asma. Aquí, para proporcionar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento, revisamos la literatura para analizar las funciones y las vías moleculares relacionadas de cada miembro de la familia SIRT en el asma.

El asma es una enfermedad altamente heterogénea caracterizada por inflamación y remodelación de las vías respiratorias. Se ha hecho un gran progreso en nuestra comprensión de la patogenia y la heterogeneidad del asma. Según la clasificación de la citología del esputo, la inflamación de las vías respiratorias de los pacientes con asma se puede clasificar en cuatro tipos: inflamación eosinofílica, neutrofílica, compleja mixta y paucigranulocítica. [6]. Posteriormente, los investigadores identificaron dos fenotipos moleculares distintos de asma, definidos principalmente por el grado de inflamación T helper 2 (Th2), asma “Th2-alta” y “Th2-baja”. [7]. El asma Th2 alto es el fenotipo de asma más común y mejor estudiado, que siempre se acompaña de inflamación eosinofílica y anafilaxia. [8]. Las células epiteliales de las vías respiratorias secretan interleucina 33 (IL-33), IL-25 y linfopoyetina estromal tímica después de ser estimuladas por sensibilización alérgica. Bajo los efectos complejos de las células dendríticas (DC) y los efectos de estas citocinas enumeradas anteriormente, las células Th2 proliferan y liberan una gran cantidad de citocinas Th2, incluidas IL-4, IL-5 e IL-13. La IL-4 puede actuar sobre las células T y B e inducir la diferenciación Th2 y el cambio de clase de la inmunoglobulina E (IgE), desempeñando así un papel clave en el asma. La IL-5 es una citoquina obligada que regula la diferenciación y función de los eosinófilos y está involucrada en la remodelación y cicatrización de heridas. La IL-13 participa en múltiples aspectos del asma, incluida la activación, el reclutamiento y la supervivencia de los eosinófilos, la remodelación de tejidos y la fibrosis. Algunos estudios han descrito el asma Th2 bajo, pero se comprende poco en comparación con el asma Th2 alto [9].

La remodelación de las vías respiratorias consiste en una serie de cambios estructurales en los tejidos de las vías respiratorias, que incluyen daño epitelial, hiperplasia de células caliciformes, angiogénesis, engrosamiento de la membrana basal reticular, fibrosis e hiperplasia del músculo liso. Estas alteraciones en las vías respiratorias pueden eventualmente tener un efecto perjudicial sobre la función pulmonar y provocar una obstrucción fija e irreversible de las vías respiratorias. Se ha demostrado que el sistema de inmunidad innata y adaptativa puede interactuar con las células estructurales de las vías respiratorias para promover la progresión de la remodelación de las vías respiratorias en sinergia. [10]. Recientemente, cada vez más evidencia indica que la remodelación de las vías respiratorias puede ocurrir temprano en la vida, incluso antes de la detección de cualquier inflamación, lo que sugiere que la remodelación de las vías respiratorias no es simplemente el resultado de la inflamación. [11]. La unión directa de IgE a las células del músculo liso de las vías respiratorias, así como la contaminación del aire y los eventos epigenéticos, también pueden inducir la remodelación. [11, 12].

Los SIRT se identificaron por primera vez en la levadura como un importante supresor del daño del ADN y un regulador de la desacetilación de histonas. [4]. Hasta la fecha, se han identificado siete SIRT humanos con ubicación y función celular distintas. SIRT1, SIRT6 y SIRT7 se distribuyen principalmente en el núcleo, SIRT3, SIRT4 y SIRT5 en las mitocondrias, y SIRT2 se expresa predominantemente en el citoplasma (Fig. 1) [13]. Los estudios han encontrado que la expresión de SIRT es específica de tejido y de célula. Por ejemplo, SIRT1 se puede expresar en el núcleo, el citoplasma o ambos, dependiendo de los diferentes tejidos. [14, 15]. SIRT2 se expresa ampliamente y la localización específica puede estar relacionada con diferentes variantes de empalme [13]. Aunque SIRT3 se expresa principalmente en las mitocondrias, algunos estudios han demostrado que SIRT3 también se expresa en el citoplasma y el núcleo. [16, 17]. De manera similar, SIRT5 también se expresa en el citosol, los peroxisomas y el núcleo. [18]. Se ha detectado expresión de SIRT7 en el citoplasma, el nucléolo y las mitocondrias [19,20,21].

Aunque los SIRT difieren en su localización, tienen una estructura muy conservada, comparten un dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD⁺)-unión y dominio central catalítico, y ejercen varias funciones enzimáticas y biológicas (Fig. 1) [4]. A pesar del reconocimiento inicial de que los SIRT desempeñan principalmente un papel en la desacetilación, que requiere NAD⁺ como cofactor, un creciente cuerpo de experimentos ha demostrado que los SIRT también pueden actuar sobre muchos objetivos de histonas y no histonas a través de múltiples actividades de desacilasa y mono-ADP-ribosiltransferasa, participando así en múltiples procesos fisiopatológicos, como enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas y enfermedades respiratorias [4, 5, 22,23,24,25,26,27,28]. En particular, cada SIRT tiene sustratos específicos y ejerce efectos distintos en las enfermedades respiratorias.

SIRT1

En comparación con otros SIRT, se han realizado más investigaciones sobre SIRT1 y la relación entre SIRT1 y el asma. [29, 30]. Entre todos los SIRT, SIRT1 es la proteína con la secuencia de aminoácidos más larga y el peso molecular más grande (Fig. 1 y mesa 1). La señal de localización nuclear (KRKKRK) de SIRT1 se localiza en 41–46 residuos, y la región NH2-terminal de SIRT1 contiene la importación nuclear y…