Grupos de comorbilidades en la neumonitis por hipersensibilidad fibrótica

Antecedentes

La neumonitis por hipersensibilidad (HP) es un tipo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) con un curso variable de la enfermedad y un pronóstico que va desde inflamatorio y autolimitado hasta fibrosis pulmonar irreversible y progresiva. Las comorbilidades son comunes en HP y pueden tener un impacto en el pronóstico. Debido a la heterogeneidad de la presentación y progresión de HP, la identificación de fenotipos específicos en relación con el curso y el resultado de la enfermedad es esencial. El objetivo de este estudio fue identificar grupos de comorbilidades que podrían representar fenotipos en HP fibrótica y examinar su impacto en el pronóstico.

Métodos

Se incluyeron pacientes diagnosticados de HP fibrótica en un centro de referencia terciario para EPI. Las comorbilidades se registraron sistemáticamente y los grupos de comorbilidades se identificaron mediante análisis de grupos. Se estimó la progresión de la enfermedad y la supervivencia para cada grupo.

Resultados

La cohorte comprendía 211 pacientes con 53,6 % de sexo masculino, edad media 63,0, CVF inicial 72,7 %, DLCO 44,1 %. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 1,8 años (RIC 0,7-3,9). Se identificaron tres grupos con distintos perfiles de comorbilidad y características clínicas. Un grupo dominado por pacientes varones de edad avanzada con enfermedades predominantemente cardiovasculares se asoció con más hospitalizaciones respiratorias y un peor pronóstico. No se observaron diferencias en las trayectorias de la función pulmonar o la capacidad de ejercicio entre los grupos.

Conclusiones

Se identificaron tres grupos con comorbilidades distintas y podrían representar fenotipos en HP fibrótica no reconocidos previamente. El peor pronóstico se observó en un grupo dominado por hombres mayores con enfermedades cardiovasculares. Un mayor enfoque en la prevención y el tratamiento de las comorbilidades podría mejorar potencialmente el pronóstico de los pacientes con HP fibrótico.

La neumonitis por hipersensibilidad (HP) es un subtipo de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que puede ser de naturaleza inflamatoria y/o fibrótica. La HP generalmente es causada por la inhalación de un antígeno manifiesto u oculto que resulta en una reacción inmunomediada que afecta el parénquima pulmonar y las vías respiratorias pequeñas en individuos susceptibles. [1]. Múltiples estudios han demostrado que el curso de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y el pronóstico están determinados por la identificación y erradicación del antígeno desencadenante y por la presencia de fibrosis. [2,3,4,5,6]. La HP no fibrótica puede autolimitarse con la eliminación del antígeno ofensivo y tiene un mejor pronóstico en comparación con la HP fibrótica (fHP), donde algunos pacientes mostrarán un fenotipo fibrosante progresivo irreversible similar a la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) [2]. Los factores de riesgo para un fenotipo fibrosante progresivo no están bien definidos, pero incluyen la exposición continua al antígeno desencadenante, la extensión de la fibrosis y el tipo de fibrosis, por ejemplo, la presencia de panal de abeja en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) y en la histopatología se asocia con una peor pronóstico [3,4,5]. Se ha demostrado que la incidencia de HP aumenta especialmente en pacientes mayores de 55 años. [3]. Debido a la heterogeneidad de la presentación y progresión de HP, podría ser valioso identificar si los fenotipos específicos están relacionados con el curso y el resultado de la enfermedad.

Las comorbilidades son presumiblemente comunes en la mayoría de las EPI fibróticas [7]pero se han estudiado mejor en la FPI, donde el número y el tipo específico de comorbilidades se asocian con un peor resultado y una peor calidad de vida relacionada con la salud [8,9,10]. De igual forma en HP, la carga de comorbilidades es alta y las comorbilidades se asocian a mortalidad [11]. En un estudio reciente, las comorbilidades más comunes fueron la hipertensión arterial, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la diabetes y la enfermedad coronaria. Sin embargo, no hubo asociación entre el número absoluto de comorbilidades y la mortalidad. La hipertensión pulmonar, la disfunción diastólica y la enfermedad cerebrovascular se encontraban entre las comorbilidades más frecuentes en los no supervivientes. [11]. El análisis de conglomerados se ha convertido en una estrategia interesante para determinar grupos individuales o conglomerados de pacientes con presentación homogénea en cuanto a características clínicas, comorbilidades y pronóstico [12]. El análisis previo en IPF identificó cuatro grupos específicos de comorbilidades que pueden representar fenotipos específicos en IPF con diferentes resultados [8]. No se sabe si combinaciones específicas o grupos de comorbilidades pueden ayudar a predecir el resultado de la enfermedad en fHP y, por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue identificar grupos de comorbilidades en pacientes con fHP y examinar su pronóstico.

Materias de estudio

Se incluyeron en el estudio pacientes diagnosticados con fHP entre junio de 1995 y noviembre de 2017 en el centro de referencia terciario para ILD, Heidelberg, Alemania. Todos los diagnósticos clínicos se basaron en discusiones de equipos multidisciplinarios que incluyeron neumólogos, radiólogos y patólogos con experiencia en EPI. Las tomografías computarizadas de alta resolución estaban disponibles para todos los pacientes, y las muestras histopatológicas estaban disponibles para la mayoría de los pacientes (79%). El proceso de diagnóstico y las asociaciones entre las comorbilidades individuales y la supervivencia se han descrito en un artículo anterior. [11].

Medidas de estudio

Datos sobre comorbilidades, edad, sexo, antecedentes de tabaquismo, pruebas de función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1), capacidad vital forzada (FVC), relación FVC/FEV1, capacidad pulmonar total (TLC) y capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO)), oxigenoterapia a largo plazo (LTOT), prueba de distancia de marcha de 6 min (6MWD), recuento de linfocitos en lavado broncoalveolar (BAL) y hospitalizaciones respiratorias se extrajeron de la base de datos.

El registro de comorbilidades se basó en entrevistas a pacientes, un cuestionario estandarizado para EPI, registros médicos y medicamentos actuales[13]. Se evaluaron las siguientes comorbilidades: obstrucción de la vía aérea, hipertensión pulmonar, apnea obstructiva del sueño, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, valvulopatía, fibrilación auricular, otras arritmias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular, trastornos tromboembólicos, enfermedad arterial periférica, enfermedad enfermedad renal, diabetes mellitus, osteoporosis, hipotiroidismo, obesidad, cáncer de pulmón, otros tipos de cáncer, anemia, enfermedad hepática, enfermedad por reflujo gastroesofágico, depresión y ansiedad.

Análisis estadístico

Las variables discretas se presentan como frecuencias y las variables continuas como mediana con rango intercuartílico (RIC) o media con desviación estándar (DE).

Los grupos de comorbilidades se determinaron mediante mapas de autoorganización, también conocidos como mapas de Kohonen, utilizando Viscovery SOMine 7.2 (Viscovery Software GmbH, Viena, Austria). Esta técnica utiliza análisis de regresión no paramétricos para transformar datos multidimensionales en reflejos de menor dimensión. Se analizó la similitud de los datos mediante el algoritmo SOM-Ward Cluster, y se visualizaron grupos homogéneos en mapas de atributos [11]. En estos mapas, la frecuencia promedio de cada comorbilidad se indicó mediante una escala de colores ajustada. Para la comparación de cada grupo con los otros dos grupos en combinación, los datos continuos con una distribución normal se analizaron mediante la prueba t bilateral con un 95 % de confianza y, de lo contrario, mediante la prueba U de Wilcoxon Mann-Whitney. Los datos binarios se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera.

El índice de género, edad y fisiología para ILD (ILD-GAP) se calculó en función del género, la edad y la función pulmonar y se ajustó para HP [14].

Las curvas de Kaplan-Meier, la prueba de rango logarítmico y la regresión de Cox univariante y multivariante se utilizaron para los análisis de mortalidad basados ​​en la mortalidad por todas las causas. La causa específica de mortalidad se comparó entre los grupos mediante la prueba exacta de Fisher. Los análisis de regresión de Cox se ajustaron para el índice GAP-ILD y los años de paquete. Los cambios en el % de FVC y el % de DLCO previstos durante el seguimiento en los tres grupos de comorbilidad se estimaron mediante modelos lineales de efectos mixtos. Los datos se analizaron utilizando STATA 14.2 (StataCorp, College Station, Texas).