Inflamación subclínica de las vías respiratorias inducida por la contaminación atmosférica crónica y susceptibilidad poligénica

Fondo

Los contaminantes del aire pueden activar una inflamación subclínica de bajo grado que deteriora aún más la salud respiratoria. Nuestro objetivo fue investigar el papel de la susceptibilidad poligénica a la inflamación subclínica de las vías respiratorias inducida por la contaminación atmosférica crónica.

Métodos

Utilizamos datos de 296 mujeres (69-79 años) inscritas en la cohorte SALIA basada en la población (Estudio sobre la influencia de la contaminación del aire en la función pulmonar, la inflamación y el envejecimiento). Los biomarcadores de inflamación de las vías respiratorias se midieron en muestras de esputo inducido en una investigación de seguimiento en 2007-2010. Se utilizaron exposiciones crónicas a la contaminación del aire en direcciones residenciales dentro de los 15 años anteriores a las evaluaciones de biomarcadores para estimar los principales efectos ambientales en la inflamación subclínica de las vías respiratorias. Además, calculamos puntuaciones de riesgo poligénico ponderadas internamente basadas en polimorfismos de nucleótido único derivados de todo el genoma. Los efectos poligénicos principales y de interacción gen-ambiente (GxE) se investigaron mediante modelos de regresión lineal ajustados.

Resultados

Mayores exposiciones al dióxido de nitrógeno (NO₂), óxidos de nitrógeno (NO_X), las partículas con diámetros aerodinámicos de ≤ 2,5 μm, ≤ 10 μm y 2,5–10 μm aumentaron significativamente los niveles de leucotrieno (LT)B₄ en un 19,7 % (p-valor = 0,005), 20,9 % (p = 0,002), 22,1 % (p = 0,004), 17,4 % (p = 0,004) y 23,4 % (p = 0,001), respectivamente. Encontramos efectos significativos de NO₂ (25,9%, p = 0,008) y NO_X (25,9%, valor p = 0,004) sobre el número total de celdas. No se observaron efectos GxE significativos. Las tendencias fueron en su mayoría sólidas en los análisis de sensibilidad.

Conclusiones

Si bien este estudio confirma que las exposiciones crónicas más altas a la contaminación del aire aumentan el riesgo de inflamación subclínica de las vías respiratorias en mujeres de edad avanzada, no pudimos demostrar un papel significativo de la susceptibilidad poligénica en esta vía. Se requieren más estudios para investigar el papel de la susceptibilidad poligénica.

Gráficamente abstracto

La asociación entre la exposición crónica a la contaminación del aire y la salud respiratoria está bien establecida [1,2,3]. Con respecto a los mecanismos subyacentes, la evidencia respalda que los contaminantes del aire pueden activar biomarcadores inflamatorios subclínicos de bajo grado, que aumentan el estrés oxidativo y deterioran aún más la salud respiratoria sistémica [3, 4].

Biomarcadores inflamatorios de las vías respiratorias [5] reflejan inflamación local en el pulmón y están directamente asociados con el desarrollo de morbilidad respiratoria [6,7,8,9]. Hay varios biomarcadores que representan diferentes mecanismos de vías inflamatorias. Además de los biomarcadores de daño oxidativo del ADN y los biomarcadores de inflamación después del daño oxidativo (p. ej., TNF-α), existen biomarcadores de mediadores después de la inflamación y el daño oxidativo, por ejemplo, LTB₄ [8]. Por ejemplo, los macrófagos alveolares ingieren y eliminan partículas inhaladas y su estimulación conduce a un aumento de los niveles del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). [10, 11]. LTB₄ induce la apoptosis en las células endoteliales de la arteria pulmonar, lo que afecta la lesión y la inflamación del tejido [12]y contribuye significativamente a la entrada de neutrófilos en las vías respiratorias de los pacientes con EPOC [13]. Los biomarcadores inflamatorios de las vías respiratorias ofrecen la posibilidad de detectar impactos respiratorios en una etapa temprana del desarrollo de la enfermedad y podrían usarse para evaluar el progreso individual de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [14, 15]donde las personas mayores se consideran especialmente vulnerables.

En este sentido, ya hemos informado una asociación entre los medios de cinco años de exposición a la contaminación del aire y el aumento de los niveles de biomarcadores inflamatorios de las vías respiratorias, como el TNF-α y el leucotrieno (LT) B₄ en esputo inducido de ancianos [16]. Sin embargo, es probable que la asociación entre la contaminación del aire y la salud respiratoria esté influenciada por la susceptibilidad genética individual [17,18,19]. La variación genética en los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) contribuye a cierta variabilidad en la respuesta individual a los contaminantes del aire y la probabilidad de desarrollar insuficiencia respiratoria [20, 21]. Los SNP que actúan junto con los factores ambientales en la salud respiratoria ya se han informado en estudios de interacción gen-ambiente (GxE) [17, 18]. Hasta el momento, según nuestro conocimiento, solo existe un estudio GxE, que se centró en los SNP que pertenecen a la vía del estrés oxidativo. [19]. Sin embargo, muchos SNP, cada uno con un efecto sobre la salud relativamente pequeño, están vinculados con sinergias naturales en todo el genoma. Los SNP con importancia en todo el genoma resumidos en puntajes de riesgo poligénico (PRS) pueden estimar con precisión la susceptibilidad genética individual [22, 23].

Este estudio tuvo como objetivo investigar el papel de la susceptibilidad poligénica en la vía de la exposición crónica a la contaminación del aire a la inflamación subclínica de las vías respiratorias en mujeres de edad avanzada del estudio longitudinal basado en la población sobre la influencia de la contaminación del aire en la función pulmonar, la inflamación y el envejecimiento (SALIA) estudio de cohorte . Los modelos GxE lineales ajustados con PRS ponderada internamente se ajustaron a los biomarcadores inflamatorios de las vías respiratorias TNF-α, LTB₄y el número total de células (suma de eosinófilos, macrófagos, neutrófilos y células epiteliales) a una edad media de 74 años.

En la cohorte en curso de SALIA, se inscribieron 4.874 mujeres de 55 años que vivían entre 1985 y 1994 en el área del Ruhr y la vecina Münsterland, Alemania. Más detalles del estudio se han descrito anteriormente. [5, 24]. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y se obtuvo la aprobación de los comités de ética de la Universidad Ruhr, Bochum (número de referencia: 2732) y la Universidad Heinrich Heine, Düsseldorf (número de referencia: 3507). Se recibió el consentimiento informado por escrito de todas las mujeres. En el estudio actual, se analizaron los datos del inicio, el primero (2006, n = 4027) y el segundo de los exámenes de seguimiento (2007–10, n = 834). La muestra del estudio se restringió a 296 mujeres con información disponible sobre contaminación del aire, genética, LTB₄ y el número total de células en el segundo examen de seguimiento (edad de 68 a 79 años) (292 mujeres para TNF-α).

Los biomarcadores inflamatorios de las vías respiratorias (TNF-α, LTB₄, y el número total de células) se determinaron en muestras de esputo inducido de mujeres seleccionadas al azar. El esputo inducido se recogió después de la inhalación de solución salina isomolar vaporizada durante 10 min y la tos provocada según Raulf-Heimsoth et al. [25]. Más detalles de la colección de muestras se han descrito anteriormente. [16]. El TNF-α se midió con el juego de herramientas PeliKine™ (CLB, Ámsterdam, Países Bajos) en un rango estándar de 1,4–1000 pg/ml y LTB₄ mediante un inmunoensayo enzimático competitivo (Assay Design, Ann Arbor, MI, EE. UU.) con un límite de detección de 11,7–3000 pg/ml. El número total de celdas [× 10⁵] se determinó como la suma de eosinófilos, macrófagos, neutrófilos y células epiteliales. Los niveles más altos de biomarcadores inflamatorios de las vías respiratorias representaron una mayor inflamación subclínica e indicaron un mayor riesgo de insuficiencia respiratoria. En nuestros modelos, los niveles de biomarcadores inflamatorios de las vías respiratorias se transformaron logarítmicamente debido a distribuciones sesgadas.

Las exposiciones individuales al dióxido de nitrógeno (NO₂), óxidos de nitrógeno (NO_X), partículas con diámetros aerodinámicos de ≤ 2,5 μm, ≤ 10 μm y 2,5–10 μm (PM_2.5PM₁₀PM_grueso), y la reflectancia de PM_2.5 filtros (PM_{2.5 absorbancia}) se calcularon a partir de las concentraciones promedio en las direcciones residenciales de las mujeres, derivadas de los modelos de regresión del uso del suelo asignados dentro del Estudio Europeo de Cohortes para los Efectos de la Contaminación del Aire (ESCAPE). Los detalles de las medidas se han descrito antes. [26, 27] y se resumen en el archivo adicional 1. En nuestro estudio, utilizamos la media de las concentraciones promedio anuales desde la línea de base y los primeros exámenes de seguimiento con centrado estadístico entre los participantes para modelar la exposición crónica a la contaminación del aire de 15 años antes de la evaluación de biomarcadores. Más alto…