Irradiación craneal profiláctica (ICP) versus vigilancia activa en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado: un estudio multicéntrico retrospectivo

Fondo

La recomendación de PCI para el cáncer de pulmón de células pequeñas en etapa limitada (LS-SCLC) se basa principalmente en la evidencia de la era anterior a la resonancia magnética (MRI). Sin embargo, a medida que mejora la precisión de la resonancia magnética y avanza la radiocirugía estereotáctica, el papel de la PCI para el LS-SCLC se vuelve incierto. Este estudio tiene como objetivo comparar los resultados de supervivencia contemporáneos de pacientes con LS-SCLC tratados con PCI versus vigilancia activa.

Métodos

Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo en el que se inscribieron consecutivamente 1068 pacientes con LS-SCLC que lograron una buena respuesta a la quimiorradioterapia de primera línea de 5 centros médicos terciarios entre junio de 2009 y junio de 2019. De estos pacientes, 440 recibieron PCI, mientras que 628 recibieron vigilancia sin PCI. Se realizó un emparejamiento por puntuación de propensión con una proporción de 1:1 para equilibrar las características iniciales de las dos cohortes. Los criterios de valoración fueron la supervivencia global (OS) y la incidencia de metástasis cerebrales (BM).

Resultados

En total, se emparejaron 648 pacientes. Las características de la línea de base estaban generalmente bien equilibradas. En una mediana de seguimiento de 64,5 meses (rango 2-190), los pacientes que se sometieron a PCI tenían un riesgo significativamente menor de BM que los que se sometieron a vigilancia. La tasa de incidencia acumulada de BM a los 3 años fue del 28,2 % (IC del 95 %: 22,5–33,8 %) en la cohorte de PCI y del 38,5 % (32,6–44,5 %) en la cohorte de vigilancia (Gray’s pags= 0,002). Sin embargo, la menor incidencia de MO en la cohorte PCI no se tradujo en una extensión significativa de la SG. La mediana de SG fue de 35,8 meses (IC del 95 % 27,6–44,0 meses) en la cohorte de PCI frente a 32 meses (26,4–37,6 meses) en la cohorte de vigilancia (HR 0,90, IC del 95 % 0,74–1,10, pags= 0,29). El análisis multivariable mostró que el estadio de la enfermedad, la secuencia de quimiorradioterapia y la respuesta a la quimiorradioterapia eran factores pronósticos independientes para la BM o la SG.

Conclusiones

En general, PCI reduce el riesgo de BM pero no prolonga sustancialmente la SG en comparación con la vigilancia activa. Un ensayo clínico prospectivo de fase 3 (NCT04829708) que iniciamos está actualmente en marcha, y se espera que corrobore nuestros resultados.

La irradiación craneal profiláctica (PCI) sigue siendo la recomendación estándar para LS-SCLC con una buena respuesta a la quimiorradioterapia (CRT) de primera línea, pero esta sugerencia se basa principalmente en un metanálisis grande realizado antes de la era de la resonancia magnética que mostró un 5,4% en general beneficio de supervivencia (OS) con PCI para LS-SCLC [1, 2]. En general, el SCLC, que se caracteriza por un crecimiento rápido y diseminación temprana, tiene una mayor propensión a la metástasis cerebral que muchos otros tumores sólidos, con una incidencia de BM dentro de los 2 años de hasta 50 a 60% [3, 4]. Históricamente, las evacuaciones intestinales suelen ir acompañadas de complicaciones devastadoras, lo que da como resultado una calidad de vida (QoL) considerablemente menor y una SG más corta. [5, 6]. PCI, con el objetivo de erradicar todas las posibles lesiones subclínicas en el cerebro, se prefiere en el manejo de LS-SCLC en base a varios estudios previos que demostraron consistentemente menores tasas de BM y mejores beneficios de supervivencia con PCI [2, 7]. Sin embargo, a medida que la tecnología y los descubrimientos médicos evolucionan y avanzan, este dogma está siendo cuestionado. Un ensayo aleatorizado multicéntrico de SCLC en estadio extenso (ES-SCLC) en Japón fue el primero en demostrar que la omisión de PCI no comprometía los beneficios de supervivencia e incluso tenía una tendencia hacia una mejor SG (OS mediana PCI frente a omisión de PCI, 13,7 frente a 11,6 meses, p = 0,09) en la era contemporánea con exámenes periódicos de resonancia magnética [8].

El papel evolutivo de PCI en ES-SCLC y los avances contemporáneos en tecnología y modalidades de tratamiento han hecho que la preferencia por PCI en LS-SCLC se vuelva incierta. Hay varias cuestiones a considerar. En primer lugar, se especula que los beneficios previamente probados de la PCI de la era anterior a la resonancia magnética pueden magnificarse al mezclar un subconjunto de pacientes que ya tienen BM asintomático [9]. Sin embargo, la resonancia magnética contemporánea, que ha mejorado notablemente la fidelidad, puede eliminar este posible sesgo. [10] y desafía la preferencia por PCI. En segundo lugar, la radiocirugía estereotáctica (SRS) se ha convertido en una terapia de primera línea bien establecida para la BM limitada. Hasta la fecha, aunque SRS para BM todavía no es un estándar de tratamiento y se usa principalmente en algunos pacientes seleccionados, varios estudios han demostrado una SG comparable y una disminución sustancial de las secuelas neuropsicológicas en comparación con la radioterapia total del cerebro (WBRT) [11,12,13]. La vigilancia activa por resonancia magnética facilita la detección temprana de pacientes con BM limitada, lo que permite además una SRS de rescate eficaz y libre de radiación obligatoria a todo el cerebro, lo que tiene implicaciones importantes al reconsiderar el papel de la PCI. En tercer lugar, el régimen de TRC de primera línea recomendado se ha estandarizado gradualmente con beneficios de supervivencia relativamente mejorados. [14]. Está justificada la exploración del papel de la PCI en los regímenes estándar contemporáneos. Además, se han explorado nuevas modalidades de tratamiento, incluida la inmunoterapia, en múltiples ensayos clínicos en curso y se espera que mejoren el pronóstico y posiblemente reduzcan la incidencia de BM. [15,16,17]. Por lo tanto, vale la pena explorar el papel de PCI.

Varios estudios retrospectivos con tamaños de muestra pequeños han explorado el papel de la PCI para LS-SCLC en la era de la resonancia magnética con resultados inconsistentes [18,19,20,21,22]. Especulamos que PCI de hecho puede ofrecer una reducción consistente en la incidencia de BM pero no se traduce en una SG significativamente mejorada en comparación con la vigilancia activa. En el presente estudio, analizamos retrospectivamente una cohorte de gran tamaño de muestra de múltiples hospitales terciarios para comparar la SG y la incidencia de BM entre pacientes tratados con PCI y vigilancia activa.

Diseño del estudio y pacientes

Este estudio de cohorte retrospectivo inscribió a pacientes consecutivos con LS-SCLC de 5 centros médicos terciarios entre junio de 2009 y junio de 2019. Los pacientes se incluyeron para el análisis si lograron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) después de la TRC de primera línea. Se requirió una RM cerebral al inicio y antes de la ICP para excluir a los pacientes que ya habían desarrollado BM. Se permitió la TC cerebral con contraste si la RM estaba contraindicada o no era conveniente. Los pacientes fueron excluidos si recibieron menos de cuatro ciclos de quimioterapia, desarrollaron BM dentro de 1 mes después de la TRC o se perdieron durante el seguimiento después de la TRC y la ICP. Los datos detallados sobre las características basales, los regímenes terapéuticos, los hallazgos radiográficos, los resultados de supervivencia y otros se extrajeron de las historias clínicas electrónicas. Los pacientes tuvieron seguimiento hospitalario con vigilancia clínica y radiográfica, según lo determine la institución. El programa de seguimiento estándar fue cada 3 meses en los primeros 2 años y luego cada 6 meses hasta que ocurrieron metástasis cerebrales o el paciente falleció. La evaluación de la respuesta radiográfica se realizó de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1 [23]. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por los comités de ética independientes o juntas de revisión institucional de cada centro médico participante.

Tratamiento

A los pacientes se les administraron de 4 a 6 ciclos de quimioterapia con etopósido-platino en ciclos de 3 semanas con medicación específica de acuerdo con las pautas de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO) o las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). La radioterapia torácica definitiva (TRT) se administró de manera simultánea o secuencial con la quimioterapia, principalmente según el tamaño del tumor y la tolerancia del paciente. La TRT se administró con radioterapia de intensidad modulada o técnicas de radioterapia conformada tridimensional. La mayoría de los pacientes fueron tratados con dosis estándar/regímenes de fraccionamiento de 45 Gy en 30 fracciones (hiperfraccionada, dos veces al día) o de 60 a 66 Gy en 30 a 33 fracciones (convencional fraccionada, una vez al día). La PCI generalmente se realizaba dentro de las 6 semanas posteriores a la finalización de la TRC de primera línea si la reestadificación del tumor…