La expresión de SLC38A6 en macrófagos exacerba la inflamación pulmonar

by | Ene 28, 2023 | 0 comments

Resumen

La inflamación pulmonar implica cambios complejos de las células inmunitarias, en los que los macrófagos desempeñan un papel importante y su función puede verse influida por el metabolismo. Slc38a6 actúa como portador de nutrientes para los macrófagos (Mφ) para ejercer la función. En este estudio, se encontró una expresión de SLC38A6 regulada al alza en la sangre de pacientes con neumonía, que se correlacionó con el número de monocitos y el número de glóbulos blancos. El resultado similar también se mostró en ratones con sepsis inducida por LPS. Para revelar el papel clave de Slc38a6, utilizamos ratones knock-out sistémicos y condicionales. Ya sea sistémico o LyzCRE la eliminación específica podría aliviar la gravedad de los ratones con sepsis, reducir la expresión de citoquinas proinflamatorias TNF-α e IL-1β en el suero y disminuir el número de monocitos en el lavado alveolar bronquial y el lavado peritoneal mediante citometría de flujo. Para revelar la señal de Slc38a6 regulado al alza, se usaron el inhibidor de señal Tlr4 TAK242 y ratones knock-out para TLR4. Al bloquear la señal de Tlr4 en los macrófagos a través de TAK242, la expresión de Slc38a6 se reguló a la baja sincrónicamente, y también se encontraron los mismos resultados en los macrófagos knock-out de Tlr4. Sin embargo, en los macrófagos Slc38a6 sobreexpresados, bloqueando la señal de Tlr4 a través de TAK242, el 20% de la expresión de ARNm de IL-1β aún podría expresarse, lo que indica que Slc38a6 regulado al alza participa en el proceso de expresión de IL-1β. En conjunto, es la primera vez que se muestra que un transportador de aminoácidos SLC38A6 regulado positivamente en monocitos/macrófagos promueve la activación en la inflamación pulmonar. SLC38A6 podría ser una molécula diana prometedora para el tratamiento de la inflamación pulmonar.

Introducción

La neumonía es una infección pulmonar común que afecta los alvéolos y las vías respiratorias distales, es un problema de salud importante asociado con una alta tasa de incidencia y mortalidad en todos los grupos de edad en todo el mundo. [1]y ha sido reportada como la causa más común de muerte en niños [2, 3]. La patogenia de la neumonía es un proceso muy complejo, que implica la invasión de microorganismos en el tracto respiratorio inferior, infección local de la piel y bacterias intestinales simbióticas que se infiltran en la sangre. La inflamación pulmonar generalmente es causada por dos factores principales, uno es la infección por microorganismos en el pulmón, el otro es una infección del sistema asociada con el tejido pulmonar. [4]. La mayoría de las neumonías adquiridas en hospitales (HAP) son causadas por bacterias gramnegativas (GNB) entre las neumonías bacterianas [2]. En los datos estadísticos del cultivo de esputo de la neumonía adquirida en la comunidad (CAP) china de 2016 a 2017, el BGN representó aproximadamente el 72,6 %, lo que sugiere que el lipopolisacárido (LPS), como factor patógeno principal del BGN, merece un estudio más profundo [5]. La neumonía bacteriana se puede propagar a través de la inhalación o el flujo sanguíneo, la potente generación de respuesta inmune innata en el pulmón durante la inflamación pulmonar asociada a la sepsis no pulmonar juega un papel crucial en el resultado de la enfermedad. [6]. Un estudio clínico epidemiológico ha encontrado que el riesgo de neumonía en pacientes críticamente enfermos que se recuperan de la primera sepsis grave (p. ej., peritonitis) alcanza alrededor del 40 % [7], como respuesta a lesiones o patógenos, la inflamación aguda protege al huésped de la infección sistémica y restaura la homeostasis tisular. Sin embargo, cuando la inflamación no está limitada en magnitud o duración, conducirá a la enfermedad. [8]. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un nuevo punto de vista para comprender mejor las estrategias de tratamiento efectivas para reducir la inflamación pulmonar.

La inflamación pulmonar está relacionada con numerosas células diana y efectoras, que se componen principalmente de células inmunitarias como macrófagos, neutrófilos, células epiteliales y células endoteliales. [9]. La investigación actual muestra que debido a la lesión de las células epitelioides perivasculares, estos neutrófilos y monocitos ingresan a los alvéolos a través del epitelio pulmonar, lo que induce la inflamación pulmonar. [10]. Se ha propuesto que los macrófagos pulmonares son el centro para mediar y regular la inflamación. Recientemente, también se han informado cambios dramáticos en el metabolismo celular que acompañan a estos cambios fenotípicos y funcionales de los macrófagos. [11]. Aunque los macrófagos participan en la inflamación pulmonar, no se sabe cómo los transportadores de aminoácidos influyen en su capacidad para responder a la inflamación.

El transportador de solutos, también conocido como SLC, es responsable de la absorción y el flujo transmembrana de varias sustancias, incluidos aminoácidos, nucleótidos, azúcares, iones inorgánicos y fármacos, así como de la excreción de sustancias tóxicas. La familia de transportadores de solutos 38 (SLC38A, SNAT) comprende 11 miembros del genoma humano y genomas de mamíferos estrechamente relacionados [12]. Una caracterización funcional de las moléculas SLC38A es que pueden equilibrar varios aminoácidos en el conjunto de ácidos básicos intracelulares y extracelulares. Estudios recientes sugieren que todos los transportadores SLC38A son Na+ dependiente y capaz de llevar a cabo aminoácidos neutros [13]. SLC38A2 detecta y transporta glutamina, regula la síntesis de proteínas, la proliferación celular y la apoptosis a través del objetivo mecanicista (mamífero) de la rapamicina (mTOR) y las vías de control general no depresible 2 (GCN2) [14]. SLC38A3 desempeña un papel en la encefalopatía epiléptica y del desarrollo al mantener la homeostasis de la glutamina [15]. SLC38A5 regula el páncreas de ratón inducido por la función celular del receptor α de glucagón [16]. Se requiere SLC38A6 en la absorción de glutamina y regula el ciclo glutamina-glutamato [17]. SLC38A7 es el principal transportador lisosomal de glutamina necesario para el crecimiento de células cancerosas dependiente de proteínas extracelulares [18]. Se requiere arginina transportada por SLC38A9 para expulsar aminoácidos esenciales de los lisosomas como activador de mTORC1 [19]. SLC38A10 desempeña un papel en la neurotransmisión de neuronas y astrocitos mediante el transporte de glutamina, glutamato y aspartato [20]. Aunque las moléculas SNAT juegan papeles importantes en diferentes células, se sabía poco de SLC38A6 en la inflamación pulmonar.

Aquí, demostramos que SLC38A6 regulado al alza juega un papel importante en la inflamación pulmonar asociada a la sepsis a través de monocitos/macrófagos. Nuestros resultados muestran que no solo la eliminación sistemática de Slc38a6 sino también la eliminación específica de Slc38a6 en LyzCRE las células podrían mejorar la gravedad de la inflamación pulmonar asociada a la sepsis inducida por LPS y disminuir las citoquinas inflamatorias, como TNF-α e IL-1β. Y Slc38a6 regulado al alza depende de la señalización de Tlr4 y es crítico para la expresión de IL-1β. En conjunto, nuestros datos mostraron en primer lugar que un transportador de aminoácidos Slc38a6 está involucrado en la inflamación pulmonar a través de la activación de monocitos/macrófagos dependientes de la señalización de Tlr4 y podría ser un objetivo potencial para el desarrollo futuro de objetivos terapéuticos para la inflamación pulmonar.

Materiales y métodos

materiales humanos

La neumonía se define de acuerdo con los criterios clínicos (el examen de imágenes de tórax mostró una sombra pulmonar parcheada o consolidación, derrame pleural, signos clínicos corporales significativos, el diagnóstico clínico fue neumonía infecciosa bacteriana y bronconeumonía. Los pacientes del grupo de control con hernia o lesión corporal leve y los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión se evaluaron para determinar su elegibilidad dentro de las primeras 24 h posteriores a su ingreso en el departamento respiratorio del Hospital Infantil de Xi’an entre septiembre de 2020 y abril de 2021. Se extrajeron muestras de sangre de las venas periféricas de cada paciente. Se completó la prueba de sangre de rutina. por el analizador automático de glóbulos (XS-500i, SYSMEX, Japón), el examen de sangre de rutina generalmente se puede dividir en tres categorías: glóbulos rojos (RBC), leucocitos y plaquetas. CHROMA Reader, Boditech MED Inc., Corea), la prueba de nivel de procalcitonina se midió mediante fluorescencia inmunocuantitativa analizador (Getein1600, Getein Biotech Inc., China). Los datos que incluyen información básica, características clínicas e índices de laboratorio se recopilaron de los registros médicos de los pacientes. Demográficas y clínicas…

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