La relación causal entre la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la fibrosis pulmonar idiopática: un estudio de aleatorización mendeliana bidireccional de dos muestras

by | May 29, 2023 | 0 comments

Abstracto

Antecedentes La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se asocia con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) en estudios observacionales. No se sabe si esta asociación surge porque la ERGE causa la FPI o porque la FPI causa la ERGE, o debido a factores de confusión, como el tabaquismo, asociados con la ERGE y la FPI. Utilizamos la aleatorización mendeliana bidireccional (MR), donde las variantes genéticas se utilizan como variables instrumentales para abordar los problemas de confusión y causalidad inversa, para examinar cómo, si es que lo hacen, la ERGE y la FPI están relacionadas causalmente.

Métodos Se realizó una RM bidireccional de dos muestras para estimar el efecto causal de la ERGE en el riesgo de FPI y de la FPI en el riesgo de ERGE, utilizando datos genéticos de la ERGE más grande (78 707 casos y 288 734 controles) y la FPI (4125 casos y 20 464 controles). ) metanálisis de asociación de todo el genoma actualmente disponibles.

Resultados La ERGE aumentó el riesgo de FPI, con un OR de 1,6 (IC 95% 1,04-2,49; p=0,032). No hubo evidencia de un efecto causal de la FPI sobre el riesgo de ERGE, con un OR de 0,999 (IC 95% 0,997-1,000; p=0,245).

Conclusiones Encontramos que la ERGE aumenta el riesgo de FPI, pero no encontramos pruebas de que la FPI aumente el riesgo de ERGE. La ERGE debe considerarse en futuros estudios sobre el riesgo de FPI y debe renovarse el interés en ella como posible diana terapéutica. También se deben investigar los mecanismos subyacentes al efecto de la ERGE en la FPI.

Abstracto

Este estudio bidireccional de aleatorización mendeliana de dos muestras proporciona pruebas sólidas de que la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) aumenta el riesgo de fibrosis pulmonar idiopática (FPI), pero no encontró pruebas de que la FPI aumente el riesgo de ERGE https://bit.ly/3Lde737

Introducción

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad pulmonar fibrótica progresiva caracterizada por un patrón habitual de neumonía intersticial en la tomografía computarizada o biopsia de tórax en ausencia de una causa reconocida [1]. La incidencia en Europa y América del Norte es de 3 a 9 por 100 000 años-persona [2] y el pronóstico es malo, con una mediana de supervivencia de 3 años [3, 4]. Se cree que la FPI es el resultado de una lesión epitelial en las vías respiratorias distales, en un huésped susceptible, lo que inicia un proceso de reparación desregulado [5]. Las contribuciones ambientales a la FPI no se comprenden bien, pero varias exposiciones se han postulado como causales, incluido el tabaquismo, la diabetes mellitus y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

La ERGE se define por la aspiración no fisiológica del contenido intestinal asociada con síntomas molestos y/o complicaciones como la esofagitis. [6]. La ERGE se ha asociado con la FPI en estudios observacionales [7], pero no se sabe si la ERGE provoca un mayor riesgo de FPI. La asociación observada podría deberse a factores de confusión, como el tabaquismo, asociados con la ERGE y la FPI. La asociación también podría resultar de una causalidad inversa, con la FPI causando un mayor riesgo de ERGE en lugar de viceversa [8]. Esto es plausible dado que la distensibilidad pulmonar reducida en la FPI puede conducir a presiones intratorácicas más negativas y los eventos de reflujo están inversamente correlacionados con las presiones torácicas inspiratorias. [9, 10].

A diferencia de las asociaciones observacionales, las asociaciones genéticas no se ven afectadas por la confusión clásica o la causalidad inversa, ya que los genes se asignan aleatoriamente en la concepción. Un enfoque de aleatorización mendeliana (MR) que utiliza variantes genéticas que se sabe que afectan a la ERGE como sus representantes (variables instrumentales) puede, por lo tanto, proporcionar evidencia indirecta de un efecto causal de la ERGE en el riesgo de FPI, si se cumplen sus suposiciones subyacentes. [11, 12]. Del mismo modo, al usar variantes genéticas que se sabe que afectan el riesgo de FPI como sus representantes, el mismo enfoque puede proporcionar evidencia indirecta de un efecto causal de la FPI en el riesgo de ERGE.

Aquí describimos un estudio de RM bidireccional de dos muestras para estimar el efecto causal de la ERGE en el riesgo de FPI y de la FPI en el riesgo de ERGE. Usamos datos de los metanálisis de asociación de todo el genoma más grandes disponibles para ERGE [13] y FPI [14].

Métodos

Datos genéticos

Para nuestros análisis del efecto de la ERGE en el riesgo de FPI y del efecto de la FPI en el riesgo de ERGE, utilizamos RM de dos muestras donde las estadísticas de resumen (estimaciones del efecto y errores estándar) para la exposición génica (G-X) y la gen- Las asociaciones de resultado (G-Y) se obtuvieron de estudios separados. Se proporciona una descripción gráfica de los dos análisis de MR en Figura 1.

FIGURA 1

Descripción general de nuestro análisis de aleatorización mendeliana de dos muestras de a) enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en riesgo de fibrosis pulmonar idiopática (FPI) yb) FPI en riesgo de ERGE. SNP: polimorfismo de un solo nucleótido; G-X: asociación gen-exposición; G–Y: asociación gen-resultado.

Para la RM del efecto de la ERGE en el riesgo de FPI, los instrumentos se seleccionaron del metanálisis más grande disponible del estudio de asociación del genoma completo (GWAS) sobre la ERGE realizado por Ong et al. [13]. Para cada instrumento (polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)), se obtuvieron estadísticas resumidas de la asociación G-X (expresadas como log odds ratio para ERGE) de la etapa de replicación de Ong et al. [13]. Las estadísticas resumidas de la asociación G-Y (odds ratio logarítmica para la FPI) se obtuvieron de los autores del metanálisis GWAS sobre la FPI [14].

De manera similar, para el MR del efecto de la FPI en el riesgo de ERGE, los instrumentos fueron seleccionados del metaanálisis GWAS más grande disponible sobre la FPI por Allen y otros. [14]. Para cada SNP, se obtuvieron estadísticas de resumen de la asociación G-X (odds ratio logarítmico para IPF) de este GWAS, mientras que las estadísticas de resumen de la asociación G-Y (odds ratio logarítmico para ERGE) se obtuvieron de los autores del meta GWAS -análisis de la ERGE [13].

métodos de RM

Aquí proporcionamos una descripción general de los métodos de MR utilizados, con una descripción más detallada de estos métodos, sus suposiciones subyacentes, referencias relevantes y el código utilizado para los análisis informados en el material suplementario.

Estimamos el efecto causal de la ERGE sobre el riesgo de FPI (figura 1a) y de IPF sobre el riesgo de ERGE (figura 1b) derivando primero estimaciones de MR específicas de SNP utilizando el estimador de Wald (G-Y dividido por G-X) y luego combinándolas utilizando un metanálisis de efectos fijos ponderado de varianza inversa (IVW-FE).

Utilizamos el método IVW-FE para nuestros principales análisis de RM, ya que este es el método más poderoso, pero asume la ausencia de pleiotropía, es decir las variantes elegidas como instrumentos para la exposición no pueden afectar el resultado a través de otras vías independientes. La pleiotropía puede sesgar los hallazgos de RM y, por lo tanto, investigamos su posible presencia mediante la evaluación de la heterogeneidad en las estimaciones de RM en los SNP, utilizando el I2-índice y prueba de heterogeneidad Q de Cochran.

En presencia de pleiotropía, los posibles SNP pleiotrópicos se identificaron gráficamente en función de su contribución a la heterogeneidad general (estadística Q de Cochran) y repetimos el análisis IVW-FE después de eliminar los SNP pleiotrópicos. También realizamos análisis de MR en todos los SNP utilizando métodos que pueden explicar la pleiotropía bajo diferentes suposiciones sobre su naturaleza. En particular, consideramos los siguientes métodos: efecto aleatorio ponderado de varianza inversa, mediana ponderada, basado en modo ponderado y MR-Egger, con el método de extrapolación de simulación (SIMEX) para corregir el error de medición (sesgo de dilución) utilizado si es necesario.

Para proporcionar seguridad adicional con respecto a la pleiotropía, utilizamos PhenoScanner (www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk) para verificar si los instrumentos utilizados se asociaron con factores de confusión potenciales para el efecto de la ERGE en la FPI y de la FPI en la ERGE. Realizamos un análisis de exclusión para verificar si algún SNP individual estaba impulsando la asociación observada tanto para ERGE en IPF como para IPF en ERGE.

Resultados

Los datos demográficos de las cohortes utilizadas se proporcionan en tabla 1 y se describe en las siguientes subsecciones.

TABLA 1

Información resumida de los estudios que contribuyen a los datos utilizados en ambos análisis de aleatorización mendeliana

Efecto de la ERGE sobre el riesgo de FPI

El GWAS en GORD por Ong y otros. [13] identificó 59 independientes significativos en todo el genoma (p <5 × 10−8) SNP, basado en una muestra total de 78 707 casos de ERGE y 288 734 controles, con réplica de hallazgos en 462 753 casos y 1 484 025 controles [13]. La muestra era casi en su totalidad de ascendencia europea blanca. Los casos de ERGE se definieron por tener uno o más de los códigos de la 10.ª revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la ERGE, el autoinforme de la ERGE o el uso de medicamentos para la ERGE.

De los 59 SNP, faltaban dos en el conjunto de datos del metanálisis IPF GWAS y un proxy (es decir SNP con desequilibrio de ligamiento (LD) r2≥0,8 con el SNP de interés) en su lugar (tabla complementaria S1). Todos los SNP utilizados en el análisis de MR fueron instrumentos “fuertes” con una estadística F > 10 [15]donde la estadística F es una función tanto de la magnitud como de la precisión del efecto del SNP en la ERGE [16]. Las estadísticas F individuales oscilaron entre 12 y 81 (tabla complementaria S1). Los resultados de PhenoScanner para los SNP utilizados mostraron que ninguno estaba asociado con posibles factores de confusión para el efecto de la ERGE en la FPI (en negrita en tabla complementaria S3). Sin embargo, ninguno de estos instrumentos posiblemente pleiotrópicos tuvo un impacto en los resultados, como lo demuestra un análisis negativo de exclusión (sin instrumentos influyentes).

Este análisis de RM mostró que la ERGE aumenta el riesgo de FPI, con un OR de 1,61 (IC del 95 %: 1,04–2,49; p=0,032).

No hubo evidencia estadística de pleiotropía, con un I2 del 0% (IC 95% 0-31%) y un valor de p de heterogeneidad de 0,52.

Efecto de la FPI sobre el riesgo de ERGE

El metanálisis GWAS sobre la FPI realizado por Allen y otros. [14] incluyó tres estudios publicados previamente (Chicago, Colorado y Reino Unido) [1719] además de un estudio inédito que incluye estudios independientes de casos y controles de EE. UU., Reino Unido y España, y un estudio de sujetos de ensayos clínicos, el estudio Genentech. El estudio de Genentech consistió en casos de tres ensayos clínicos de FPI y controles de cuatro ensayos clínicos que no eran de FPI.

El metanálisis de GWAS incluyó un total de 4125 casos de FPI y 20 464 controles de ascendencia europea blanca. Los casos de FPI se definieron utilizando las directrices conjuntas de la American Thoracic Society/European Respiratory Society [1, 20, 21].

De los 19 SNP, 15 faltaban en la base de datos de metanálisis GORD GWAS. Para nueve un proxy (LD r2>0,8) se utilizó (tabla complementaria S2). Los datos de los seis restantes, para los que no se pudo identificar un sustituto satisfactorio, se obtuvieron de los autores. Las estadísticas F individuales oscilaron entre 30 y 1721 (tabla complementaria S2). Los resultados de PhenoScanner para los SNP utilizados mostraron que ninguno estaba asociado con posibles factores de confusión para el efecto de la FPI en la ERGE (tabla complementaria S4).

El análisis de RM no mostró evidencia de un efecto causal de la FPI sobre el riesgo de ERGE, con un OR de 0,999 (IC 95% 0,997-1,001; p=0,245).

Encontramos evidencia de pleiotropía, con un I2 del 63% (IC 95% 40-77%) y un valor de p de heterogeneidad de 0,00016. Identificamos cinco posibles SNP pleiotrópicos, que se muestran en Figura 2. Después de eliminar los SNP, no hubo evidencia de pleiotropía residual (I2=0%; heterogeneidad p=0,944) y los resultados permanecieron nulos (OR 0,998, IC 95% 0,996-1,001; p=0,137). Se obtuvieron hallazgos nulos similares cuando se usaron métodos robustos que ajustan por pleiotropía, como se muestra en figura 3.

FIGURA 2

Identificación de instrumentos pleiotrópicos en la aleatorización mendeliana sobre el efecto de la fibrosis pulmonar idiopática en la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Contribuciones de variantes individuales al estadístico de heterogeneidad Q de Cochran con los percentiles 5 (línea punteada) y Bonferroni corregido (0,05/19) (línea punteada) de un Chi-cuadrado con 1 grado de libertad.

FIGURA 3

Resultados de la aleatorización mendeliana (MR) sobre el efecto de la fibrosis pulmonar idiopática en el riesgo de enfermedad por reflujo gastroesofágico utilizando diferentes métodos sólidos para abordar el problema de la pleiotropía: análisis principal y análisis de sensibilidad con cinco posibles polimorfismos pleiotrópicos de un solo nucleótido eliminados. IVW-FE: efecto fijo ponderado de la varianza inversa; IVW-RE: efecto aleatorio ponderado de la varianza inversa; Wm:…

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