Los altos niveles de RAGE soluble se asocian con un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con COVID-19 tratados con dexametasona

Los niveles en sangre del receptor soluble para productos finales de glicación avanzada (sRAGE) se elevan de forma aguda durante la respuesta inflamatoria del huésped a la infección y predicen la mortalidad en COVID-19. Sin embargo, el rendimiento pronóstico de este biomarcador en el contexto de los tratamientos para reducir la inflamación no está claro. En este estudio, investigamos la asociación entre sRAGE y la mortalidad en pacientes con COVID-19 tratados con dexametasona. Estudiamos 89 sujetos positivos para SARS-CoV-2 y 22 controles que asistieron al departamento de emergencias de un Hospital Docente Universitario durante la segunda ola de COVID-19 y medimos sRAGE al ingreso. En individuos positivos, sRAGE aumentó con la gravedad de la enfermedad y se correlacionó con el National Early Warning Score 2 (r de Pearson = 0,56, p < 0,001). Catorce de los 72 pacientes tratados con dexametasona fallecieron durante los 28 días de seguimiento. Las tasas de supervivencia fueron significativamente más bajas en pacientes con sRAGE alto (> 3532 pg/ml) que en aquellos con sRAGE bajo (p = 0,01). Los niveles más altos de sRAGE se asociaron con un mayor riesgo de muerte después del ajuste de las covariables relevantes. Por el contrario, la IL-6 no predijo la mortalidad en estos pacientes. Estos resultados demuestran que sRAGE sigue siendo un predictor independiente de mortalidad entre los pacientes con COVID-19 tratados con dexametasona. La determinación de sRAGE podría ser útil para el manejo clínico de esta población de pacientes.

El receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) y sus formas solubles se han implicado cada vez más en la inmunidad innata y la inflamación. [1, 2]. RAGE es un receptor transmembrana que se une a una variedad de ligandos, incluidos productos finales de glicación avanzada, proteínas de adhesión celular y moléculas que se originan a partir de células de mamíferos dañadas y patógenos. [3, 4], transduciendo señales intracelulares que conducen a la activación de procesos proinflamatorios. En adultos sanos, RAGE se expresa de forma constitutiva en niveles altos en los pulmones y la piel, mientras que en enfermedades cardiometabólicas e inflamatorias se regula al alza en diferentes tipos de células en todo el organismo. [1]. Del mismo modo, la expresión también aumenta durante la respuesta del huésped a la infección. [2]. El RAGE soluble (sRAGE) se origina en gran medida a partir de la escisión proteolítica de la porción extracelular del RAGE unido a la membrana, un proceso que está regulado al alza por señales inflamatorias. [5]. Estudios anteriores han demostrado que los niveles elevados de sRAGE predicen la mortalidad en la lesión pulmonar aguda [6]síndrome de distrés respiratorio agudo [7] y sepsis [8]. De acuerdo con esos hallazgos, varios estudios informaron recientemente que los niveles muy altos de sRAGE se asociaron con la gravedad y/o la mortalidad de COVID-19 [9,10,11,12].

El ensayo RECOVERY identificó recientemente al corticosteroide dexametasona como el primer fármaco que mejora significativamente la supervivencia en pacientes con COVID-19 [13]. Los corticosteroides modulan la respuesta del huésped a la infección y, por lo tanto, podrían afectar potencialmente las relaciones reconocidas entre los biomarcadores inflamatorios y los resultados. En este sentido, el rendimiento pronóstico de sRAGE en el contexto de tratamientos para reducir la inflamación no ha sido investigado previamente. En consecuencia, el objetivo del presente estudio fue examinar la asociación entre sRAGE y la mortalidad en pacientes con COVID-19 tratados con dexametasona.

Diseño del estudio y selección de pacientes: 120 pacientes admitidos con sospecha de COVID-19 a través del Departamento de Emergencias y la Unidad de Evaluación Respiratoria de un Hospital Docente Universitario en Gales del Sur, Reino Unido, se inscribieron en un estudio observacional prospectivo desde septiembre de 2020 hasta febrero de 2021 durante el segundo ola de la pandemia. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente o de un representante legal durante el proceso de admisión. Se excluyeron los pacientes menores de 18 años, los que recibían tratamiento anticoagulante y los que se negaron a participar. A todos los individuos se les realizó la prueba de SARS-CoV-2 mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real a partir de un hisopo nasofaríngeo. Las personas con resultados negativos se incluyeron en el grupo de control. Los pacientes recibieron tratamiento en una sala general COVID-19 o en una unidad de cuidados intensivos (UCI) de acuerdo con las pautas vigentes en el momento del estudio. En su caso, se administró dexametasona por vía intravenosa a una dosis de 6 mg/día durante un máximo de 10 días como se describe en el ensayo RECOVERY [13]. El tiempo hasta la muerte se midió hasta 28 días desde el ingreso. Se excluyeron retrospectivamente ocho pacientes para los que no se disponía de una muestra de sangre para la evaluación de biomarcadores. Un paciente adicional cuyo sRAGE fue de 10 640 pg/mL tuvo una puntuación de alerta temprana nacional 2 (NEWS2) de 15 (cayendo > 1,5 veces por encima del rango intercuartílico); esto se consideró un punto de apalancamiento de NEWS2 y, por lo tanto, este paciente también fue excluido, dejando 111 participantes restantes para el análisis. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Suroeste de Gales (Gales REC 6).

IL-6, CRP y sRAGE se midieron en suero preparado a partir de muestras de sangre tomadas dentro de las 24 h posteriores al ingreso. En los pacientes tratados con dexametasona, se extrajo sangre en un plazo medio de 10 h antes y 17 h después del inicio del tratamiento con dexametasona. El suero se almacenó a -80 °C hasta el momento del análisis. Las mediciones se realizaron por duplicado utilizando los siguientes ELISA tipo sándwich disponibles en el mercado: ELISA DuoSet de IL-6 humana (DY206), ELISA DuoSet de CRP humana (DY1707) y el inmunoensayo de quantikina RAGE humano (DRG00), todos de R&D Systems (Abingdon, Reino Unido), como lo describe el fabricante. El inmunoensayo sRAGE detecta tanto sRAGE como esRAGE escindido. El origen de las muestras fue cegado al operador. Los coeficientes de variación intraensayo fueron < 5,5% en todos los casos. No hubo diferencias significativas en los niveles promedio de biomarcadores entre las muestras tomadas antes o después de la administración de dexametasona.

Los detalles sobre otros parámetros de referencia y análisis estadísticos se pueden encontrar en el archivo adicional 1.

Un diagrama que representa la composición de los 111 participantes analizados en el estudio se muestra en la Fig. 1. Ochenta y nueve sujetos dieron positivo para SARS-CoV-2 y 22 fueron negativos. Al ingreso, los niveles medianos de sRAGE fueron significativamente más altos en los sujetos positivos para SARS-CoV-2 que en los negativos (2852 [1487–5235] pg/ml frente a 1014 [699–1881] pg/ml, p < 0,001). Los niveles de sRAGE aumentaron con la gravedad de COVID-19 (p < 0,001) (Fig. 2A) y mostró una correlación positiva con NEWS2 (Fig. 2B), pero no con IL-6 (ver archivo adicional 2: Tabla S1). Además, cuando se binarizó NEWS2 usando un umbral clínicamente relevante, se encontró que sRAGE era significativamente mayor en individuos con NEWS2 ≥ 5 (n = 47) en comparación con aquellos con NEWS2 < 5 (n = 42) (4450 [2091–7889] pg/ml frente a 1862 [1171–3160] pg/ml, p < 0,001).

De los 89 sujetos positivos para SARS-CoV-2, 72 sujetos fueron tratados con dexametasona. Las características clínicas y demográficas iniciales de los pacientes tratados y no tratados con dexametasona se resumen en la Tabla 1. Los pacientes tratados con dexametasona tenían niveles significativamente más altos de sRAGE, PCR e IL-6, así como una tendencia no significativa a mostrar una función renal ligeramente reducida. Además, estos pacientes tenían más probabilidades de tener antecedentes de hipertensión en comparación con sus contrapartes sin dexametasona, pero no mostraron una diferencia significativa en la prevalencia de otras comorbilidades. Ellos…