Los efectos de la ketamina nebulizada y el sulfato de magnesio intravenoso en la exacerbación del asma resistente a los corticosteroides; un ensayo clínico aleatorizado

Antecedentes y objetivos

La exacerbación del asma se define como un ataque agudo de dificultad para respirar con una disminución de más del 25 % en el flujo máximo matutino en comparación con el valor inicial en 2 días consecutivos, que requiere una terapia estándar inmediata. Se considera que la mayoría de los pacientes asmáticos son sensibles a los esteroides; sin embargo, el asma resistente a corticosteroides es un subgrupo de asma con mala respuesta a los corticosteroides y es responsable de ingresos hospitalarios frecuentes. En este estudio, nuestro objetivo fue comparar los efectos de dos estrategias potenciadoras, la ketamina nebulizada y el sulfato de magnesio IV, en el tratamiento del asma grave resistente a los esteroides.

materiales y métodos

Este ensayo clínico aleatorizado doble ciego se realizó en pacientes que acudieron a una clínica de referencia en Alborz, Irán. Utilizando la asignación aleatoria, los pacientes se dividieron en dos grupos. El primer grupo fue tratado con ketamina nebulizada y el segundo grupo fue tratado con sulfato de magnesio intravenoso. Las tasas de flujo espiratorio máximo se evaluaron antes de la intervención, 30 y 60 min después de la intervención y se compararon con la ayuda del software SPSS.

Resultados

Las tasas de flujo espiratorio máximo antes de la intervención, 30 min y 60 min después de la intervención fueron estadísticamente significativas en los grupos de ketamina y sulfato de magnesio. El cambio de las tasas de flujo espiratorio máximo entre 0 y 60 minutos fue de 29,4 y 15,2 % en el grupo de ketamina y sulfato de magnesio, respectivamente. Aunque el grupo de ketamina mostró un aumento mucho mayor en el PEFR medio en comparación con el MgSO₄ grupos, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos.

Conclusión

Nuestro estudio concluyó que, combinados con la terapia estándar, tanto la ketamina como el sulfato de magnesio IV son agentes efectivos en la mejora del PEFR en pacientes con asma aguda grave que no respondieron a las terapias tradicionales. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos.

El asma es una enfermedad respiratoria crónica heterogénea que generalmente se caracteriza por una obstrucción reversible del flujo de aire que se presenta con síntomas que incluyen dificultad para respirar, sibilancias y tos causada por la hiperreactividad de las vías respiratorias a los estímulos. [1]. La fisiopatología del asma implica una cascada inflamatoria mediada por antígenos que provoca la contracción inmediata del músculo liso de las vías respiratorias, lesión y edema de la mucosa y desajuste de la ventilación/perfusión. [2]. La exacerbación aguda del asma es la causa de la mayoría de las admisiones al servicio de urgencias y requiere una atención especial [3]. Además, se considera una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre los pacientes asmáticos, lo que se asocia con complicaciones potencialmente mortales y variabilidad en la respuesta a diferentes terapias. [4, 5]. La exacerbación del asma se define como un ataque agudo de dificultad para respirar con una disminución de más del 25 % en el flujo máximo matutino en comparación con el valor inicial en 2 días consecutivos, que requiere una terapia estándar inmediata. [6]. La terapia inicial del ataque asmático comprende suplementos de oxígeno, agonistas beta-2 inhalados y corticosteroides orales o parenterales. Afortunadamente, la prevalencia de la exacerbación del asma está disminuyendo como resultado de medidas preventivas bien desarrolladas por las guías nacionales de asma. [1].

Se considera que la mayoría de los pacientes asmáticos son sensibles a los esteroides, lo que se define como un control de la enfermedad alcanzable con la ayuda de glucocorticoides y β₂-agonistas adrenérgicos. Sin embargo, el asma resistente a los corticosteroides es un subgrupo de asma con mala respuesta a los corticosteroides y es responsable de ingresos hospitalarios frecuentes en aproximadamente el 5-10 % de los pacientes asmáticos. [7]. La fisiopatología exacta del asma resistente a los esteroides (SR) no se comprende bien. Sin embargo, el aumento de la producción de IL-17A en las secreciones pulmonares parece estar asociado tanto con el asma grave como con el SR. La IL-17A, producida principalmente por un subtipo distinto de células TH CD4+ (TH17), es una citocina proinflamatoria que se ha relacionado con la hiperreactividad de las vías respiratorias y una respuesta deficiente a los glucocorticoides [8,9,10].

Para el asma resistente a los esteroides, actualmente se están probando terapias farmacológicas de segunda línea. Consisten en medicamentos ahorradores de esteroides que incluyen sulfato de magnesio, agonista beta-2 parenteral, aminofilina intravenosa (IV) o ketamina. Sin embargo, no existe consenso en cuanto a sus beneficios terapéuticos y superioridad. La ketamina, por ejemplo, es un agente sedante/analgésico que se utiliza principalmente para procedimientos anestésicos. Sin embargo, sus efectos beneficiosos putativos en el manejo del broncoespasmo del asma SR son menos claros. Estudios limitados han mostrado resultados prometedores en cuanto a sus efectos sobre la broncodilatación y el tratamiento del asma SR recurrente debido a sus propiedades simpaticomiméticas, particularmente en niños [11]. El sulfato de magnesio intravenoso se ha convertido en otro agente broncodilatador que reduce la tasa de ingresos hospitalarios entre los pacientes asmáticos. Su principal mecanismo de acción en la modulación de la broncodilatación pulmonar es secundario al bloqueo transitorio de los canales de calcio que conduce a la relajación del músculo liso y la broncodilatación. [12, 13]. Sin embargo, el papel de IV Mgso4 para el asma SR refractario sigue siendo relativamente inexplorado. En este estudio, nuestro objetivo fue comparar los efectos de dos estrategias potenciadoras, la ketamina nebulizada y el sulfato de magnesio IV (Mgso4), en el tratamiento del asma grave resistente a los esteroides.

Diseño del estudio

Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, se llevó a cabo en pacientes que se derivaron al departamento de emergencias del Centro Médico y Educativo Shahid Rajaei, Alborz, Irán, de 2019 a 2020 con la queja principal de una exacerbación grave del asma*. Además, se incluyeron en este estudio todos los pacientes con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años y los pacientes que mostraron resistencia a los corticoides como tratamiento para la exacerbación del asma. Además, los pacientes que tenían antecedentes de reacción de sensibilidad a la ketamina y la sulfonamida además de los pacientes que no dieron su consentimiento fueron excluidos del estudio. El tamaño de la muestra se calculó en 35, en el que Zα = 1,96, Zβ = 0,85, S = 62, d = 42 [14]:

* Asma grave definida como la falta de mejoría de los síntomas, la saturación de oxígeno en sangre y la dificultad respiratoria persistente (flujo espiratorio máximo < 50 %) después de la administración del régimen de primera línea. Como mencionamos antes, las opciones de tratamiento de primera línea incluyen hidratación IV, corticosteroides orales/IV, beta-2 adrenérgicos nebulizados (es decir, salbutamol) y anticolinérgicos muscarínicos.

Aleatorización e intervención

Los pacientes fueron elegidos para estar en los grupos de ketamina y sulfato de magnesio en base a una asignación 1:1 utilizando el método de aleatorización por bloques y el software GraphPad. Ambos grupos recibieron tratamientos primarios al principio y los pacientes del grupo de ketamina recibieron ketamina nebulizada (0,1-0,3 ml/kg); para pacientes en el grupo de sulfato de magnesio 2 g de MgSO₄ se infundió por vía intravenosa durante un período de 20 min. A los pacientes de ambos grupos se les evaluó el FEM a los 30 min y 60 min de la intervención mediante un medidor de flujo máximo (SIBEL, España) tras una inhalación profunda con la misma técnica de medición.

análisis estadístico

Los datos se ingresaron en la versión 25 del software SPSS para el análisis final. Las variables cuantitativas se informaron como media ± DE y las variables cualitativas se informaron como datos numéricos (porcentaje). Se utilizó la prueba de Anderson-Darling para evaluar la normalidad de los datos. Teniendo en cuenta la normalidad de los datos basados ​​en la prueba de Anderson-Darling, se utilizó ANOVA bidireccional de medidas repetidas para analizar los cambios de PEFR entre dos grupos. Además, se utilizó la prueba t independiente para medir las diferencias de PEFR entre dos grupos de estudio.

Setenta pacientes se inscribieron en este estudio con una edad media de 40,9 ± 10,6. Hubo 36 (51,43%) sujetos masculinos y 34 (48,60%) femeninos, los cuales se dividieron en dos grupos de ketamina y MgSO₄. No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la distribución por género (PAGS valor = 0,8). La media de edad en ketamina y MgSO₄ grupos fue de 39,4 ± 9,7 y 41,9 ± 11,5 respectivamente. Además, no hubo diferencias significativas en el contexto de la edad entre dos grupos (PAGS valor = 0,4).

En el grupo de ketamina, la tasa de hospitalización fue del 46% (norte= 13). Según Tabla 1, la media de PEFR antes de la intervención fue de 360,71 ± 83,31. La media de PEFR 30 y 60 min después de la administración de ketamina aumentó a 376,0 ± 81,28 y 390,12 ± 79,44, respectivamente. Como se ve en la mesa 2, el PEFR medio después de 60 min de la administración del fármaco había aumentado un 29,42%. El hallazgo observado en el grupo de ketamina tanto en hombres como en mujeres fue estadísticamente significativo (PAGS-valor < 0.001) (Fig. 1).

en el MgSO₄ grupo, se estimó que la tasa de hospitalización disminuyó al 54% (norte = 15). En consecuencia, ambos grupos mostraron una reducción significativa en la hospitalización. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos (ketamina y MgSO₄) en términos de tasa de hospitalización (valor P = 0,5). en el MgSO₄ grupo, el valor medio de PEFR en los pacientes antes de la intervención fue de 332,85 ± 74,72. Además, los valores de PEFR 30 min y 60 min después de MgSO₄ administración fueron 345,57 ± 71,80 y 356,28 ± 71,98, respectivamente (Tabla 1). En consecuencia, el PEFR medio había aumentado un 15,28 % en comparación con el valor inicial en el MgSO₄ grupo (fig. 1). Estos hallazgos también fueron estadísticamente significativos (PAGS-valor < 0,001). Aunque el grupo de ketamina mostró un aumento mucho mayor en el PEFR medio en comparación con el MgSO₄ grupos, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (PAGS= 0,1) (Fig. 2).

En el presente estudio se evaluaron los efectos de la ketamina y el sulfato de magnesio en los casos de asma resistente a los esteroides (SR). Este estudio revela que la ketamina nebulizada puede mejorar significativamente el PEFR en la exacerbación del asma resistente a los esteroides. Además, sulfato de magnesio intravenoso (MgSO₄) mostró resultados prometedores en el tratamiento del asma RS grave. Sin embargo, las mejoras de PEFR no fueron significativas entre los dos grupos. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que compara los efectos de la ketamina nebulizada y el sulfato de magnesio en la exacerbación grave del asma en RS.

Como mencionamos anteriormente, el asma es una enfermedad heterogénea con varios fenotipos causados ​​por hiperreactividad de las vías respiratorias que resulta en inflamación y limitación del flujo de aire espiratorio que clínicamente se presenta con sibilancias, tos y disnea. [1]. De acuerdo con su patrón inflamatorio, el asma se ha clasificado en dos grupos de “T helper 2 (Th2)/ asma tipo 2” y “no Th2/ asma tipo 2” [15]. El primer grupo está formado por asma eosinofílica de aparición temprana, alérgica y tardía inducida por el ejercicio. A diferencia del asma alérgica de aparición temprana que se considera sensible a los esteroides, el subtipo eosinofílico de aparición tardía a menudo es resistente a los corticosteroides. La fisiopatología principal detrás de este fenotipo de resistencia a los esteroides implica eosinofilia persistente en el esputo a pesar del uso prolongado de corticosteroides. [9]. El último grupo, asma no Th2/tipo 2, que incluye asma neutrofílica y relacionada con la obesidad, generalmente se manifiesta con inflamación de las vías respiratorias resistente a los esteroides. Se ha sugerido que la neutrofilia de las vías respiratorias y el aumento de los niveles de liberación de citoquinas (particularmente IL-17) son la causa de la resistencia a los esteroides. [16, 17].

Se ha informado que el asma SR contribuye a la inflamación persistente de las vías respiratorias, especialmente si no se trata [18]….