Los niveles más altos de N-óxido de trimetilamina circulante se asocian con peor gravedad y pronóstico en la hipertensión pulmonar: un estudio de cohorte

by | Dic 14, 2022 | 0 comments

Resumen

Fondo

El N-óxido de trimetilamina (TMAO), el metabolito dependiente de la microbiota intestinal, es un biomarcador potencial en varias enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, ningún estudio ha investigado su valor en la hipertensión pulmonar (HP). Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo explorar la asociación entre los niveles plasmáticos de TMAO y el pronóstico en pacientes con HP.

Métodos

Se incluyeron pacientes hospitalizados con hipertensión arterial pulmonar idiopática/hereditaria (HAPI/HPAH), PAH asociada con cardiopatía congénita (CHD-PAH) e hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) en el Hospital Fuwai después de excluir a aquellos con comorbilidades relativas. El criterio de valoración se definió como un resultado compuesto que incluía la muerte, la rehospitalización por insuficiencia cardíaca y una disminución de al menos un 15 % en la distancia de caminata de 6 minutos desde el valor inicial. Se recogieron muestras de sangre en ayunas para medir los niveles plasmáticos de TMAO y otros indicadores clínicos. Se investigaron las asociaciones entre los niveles de TMAO con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico de los pacientes.

Resultados

En total se incluyeron 163 pacientes con HP, con un seguimiento medio de 1,3 años. Después de ajustar los factores de confusión, los niveles elevados de TMAO todavía estaban asociados con enfermedades graves. Los niveles de TMAO disminuyeron dinámicamente en pacientes estables y mejorados después del tratamiento [ΔTMAO = − 0.2 (− 1.6, 0.7) μmol/L, P = 0.006]. Además, los niveles altos de TMAO en plasma predijeron un mal pronóstico en la cohorte de PH (PAGS < 0,001), y la asociación siguió siendo significativa después de ajustar los factores de confusión, incluido el tratamiento, la estratificación de riesgo y los subtipos de HP.

Conclusión

Los niveles elevados de TMAO en plasma se asociaron con enfermedades graves y un mal pronóstico en pacientes con HP, lo que indica su papel potencial como biomarcador en HP.

Introducción

Hipertensión pulmonar (HP), generalmente definida como un aumento en la presión arterial pulmonar media (mPAP) ≥ 25 mmHg [1], es una enfermedad rara pero devastadora cuyo tratamiento sigue siendo un desafío. La HP en etapa terminal a menudo se caracteriza por astenia severa y una función cardíaca significativamente reducida, lo que finalmente conduce a la muerte. A pesar de la característica compartida de presión arterial pulmonar elevada, la HP es una enfermedad clínicamente heterogénea que se puede dividir en varios grupos según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología de 2015 [1]. Estos grupos pueden diferir mucho en términos de etiología, patogenia y hallazgos clínicos, lo que indica la complejidad del manejo clínico. Por lo tanto, los indicadores efectivos de la gravedad de la HP y el pronóstico del paciente son vitales para la mejora de la enfermedad. La búsqueda de mecanismos patogénicos y biomarcadores plasmáticos sensibles en la HP sigue siendo importante hasta la fecha.

El N-óxido de trimetilamina (TMAO) es un metabolito común en la sangre derivado principalmente del procesamiento metabólico dependiente de la microbiota de los precursores de la dieta en el intestino [2]. La evidencia acumulada de estudios recientes sugiere una correlación entre TMAO y varias enfermedades, incluidos los trastornos metabólicos, la hipertensión, los accidentes cerebrovasculares y la aterosclerosis. [3,4,5,6]. En particular, tales estudios han indicado que TMAO está involucrado en la patogénesis de muchas enfermedades cardiovasculares, especialmente insuficiencia cardíaca, en la que es un predictor independiente de mortalidad por todas las causas. [7].

Sin embargo, el valor de TMAO en pacientes con HP sigue siendo desconocido. Con base en los hallazgos anteriores, este estudio exploró las asociaciones entre los niveles de TMAO y la HP, incluida la hipertensión arterial pulmonar idiopática/hereditaria (IPAH/HPAH), la hipertensión arterial pulmonar asociada con cardiopatía congénita (CHD-PAH) y la HP tromboembólica crónica (HPTEC). ). Presumimos que los niveles elevados de TMAO en plasma se asociaron con la gravedad de la enfermedad y un mal pronóstico en pacientes con HP de diferentes etiologías.

materiales y métodos

Este estudio clínico fue aprobado por el Hospital Fuwai (Beijing, China) y se adhirió a la Declaración de Helsinki. Escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes.

Diseño del estudio

Selección de pacientes y recogida de datos clínicos

Se diagnosticó HP como PAPm ≥ 25 mmHg mediante cateterismo cardíaco derecho. Los pacientes hospitalizados con IPAH/HPAH, CHD-PAH o HPTEC tratados en el Centro de Pulmonary Vascular Ward of Fuwai Hospital desde mayo de 2019 hasta febrero de 2020 fueron considerados para este estudio. Para abordar el sesgo potencial, excluimos a los pacientes con HP: (a) con enfermedad inmune, infección activa, síndrome coronario agudo, malignidad, insuficiencia cardíaca izquierda y diabetes; (b) que alguna vez había recibido medicamentos dirigidos; (c) que se hayan sometido alguna vez a endarterectomía pulmonar (PEA) y/o angioplastia pulmonar con balón (BPA); y (e) los perdidos durante el seguimiento.

Se recogieron datos relacionados con características demográficas, Clase Funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS-FC), indicadores bioquímicos en ayunas, niveles de TMAO en ayunas, hallazgos ecocardiográficos y variables hemodinámicas.

Seguimiento y punto final del estudio

Los pacientes con HP en este estudio recibieron al menos dos hospitalizaciones. Los niveles circulantes de TMAO se exploraron durante ambas visitas al Hospital de Fuwai (con una media de 5,6 meses). Tras el segundo alta, los pacientes fueron seguidos mediante visitas clínicas o llamadas telefónicas. El criterio de valoración de este estudio se definió como un resultado compuesto de eventos que incluyen muerte, rehospitalización debido a insuficiencia cardíaca y al menos un 15 % de disminución de la distancia de caminata de 6 minutos (6MWD) desde el inicio [8]. La duración del seguimiento se definió como el período desde el primer examen TMAO hasta la aparición de los resultados o el final del seguimiento.

Cuantificación de TMAO

Se recogieron muestras de sangre en ayunas y se centrifugaron durante 10 min a 3000 rpm para obtener sobrenadantes para la detección de TMAO. El plasma (20 μL) se dividió en alícuotas en un tubo y se mezcló con 80 μL de patrón interno 10 μM compuesto por metabolitos d9 en metanol. Después de agitar en vórtex durante 1 min, las proteínas de las muestras se precipitaron y el sobrenadante se recuperó mediante centrifugación a 20 000 ×gramoa 4 °C durante 10 min. Para obtener la concentración precisa de los analitos, se utilizaron 20 μL de varios estándares de concentración (0-100 μM) procesados ​​en paralelo para obtener una curva estándar aceptable hasta que el coeficiente de determinación (R2) alcanzó 0,99. A una velocidad de flujo de 0,5 mL/min, los sobrenadantes (70 μL) se inyectaron en una columna de sílice (2,0 × 150 mm; Luna 5u Silica 100A; n.° de cat. 00F-4274-B0; Phenomenex, Torrance, CA, EE. UU. ) utilizando un sistema de bomba LC-20AD Shimadazu y un muestreador automático SIL-20AXR interconectado con un espectrómetro de masas API 5500Q-TRAP (AB SCIEX, Framingham, MA, EE. UU.).

El solvente A (ácido propanoico al 0,1 % en agua) se mezcló con el solvente B (ácido acético al 0,1 % en metanol) en diferentes proporciones, comenzando desde el 2 % de B linealmente hasta el 95 % de B durante 5 min, se mantuvo durante 1 min y luego de nuevo a 2 % B para resolver los analitos generando un gradiente discontinuo. Los analitos se monitorearon usando ionización por electropulverización en el modo de iones positivos con monitoreo de reacción múltiple del precursor y las transiciones características de iones de producto de TMAO en m/z 76 → 58 y d9-TMAO en m/z 85 → 66. Tres muestras de control de calidad con diferentes concentraciones de TMAO se detectaron por cada 20 muestras [9].

análisis estadístico

Las variables continuas se presentaron como media ± desviación estándar o mediana y rangos intercuartílicos en función de diferentes distribuciones de datos; las variables categóricas se presentaron como frecuencias con porcentajes. Se utilizó spline cúbico restringido para demostrar preliminarmente la asociación entre los niveles de TMAO en plasma y los criterios de valoración. Se utilizó la función surv_cutpoint para explorar los valores de corte [10] de TMAO para dividir a los pacientes en grupos de TMAO alto y bajo. Las diferencias entre grupos se exploraron mediante la prueba t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para variables continuas y la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas. Se utilizaron pruebas t de muestras pareadas para detectar cambios en TMAO antes y después del tratamiento. Las correlaciones entre TMAO y marcadores clínicos de gravedad de HP…

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