Los niveles sanguíneos de Krebs von den Lungen-6 predicen la respuesta al tratamiento antifibrótico en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática

Fondo

La terapia antifibrótica puede retrasar la progresión de la enfermedad (DP) en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Sin embargo, no se han identificado los biomarcadores pronósticos de DP en pacientes con FPI que reciben tratamiento antifibrótico. Por lo tanto, nuestro objetivo fue evaluar la eficacia pronóstica del suero Krebs von den Lungen-6 (KL-6) para la PD en pacientes con FPI que reciben terapia antifibrótica.

Métodos

Se analizaron retrospectivamente los datos clínicos de 188 pacientes con FPI que iniciaron tratamiento antifibrótico en tres hospitales de tercer nivel. La DP se definió como una disminución relativa de la capacidad vital forzada (FVC) ≥ 10 %, capacidad de difusión de monóxido de carbono ≥ 15 %, exacerbación aguda o muerte durante los 6 meses posteriores a la terapia antifibrótica.

Resultados

La edad media de los pacientes fue de 68,9 años, el 77,7% eran varones y se produjo DP en 43 pacientes (22,9%) durante el seguimiento (mediana, 7,6 meses; rango intercuartílico, 6,2-9,8 meses). No hubo diferencia en los niveles iniciales de KL-6 entre los grupos DP y sin DP; sin embargo, entre los pacientes con niveles basales altos de KL-6 (≥ 500 U/mL), los cambios en los niveles de KL-6 durante 1 mes fueron mayores en el grupo DP que en el grupo sin DP, y los cambios relativos más altos en KL- 6 durante 1 mes se asociaron de forma independiente con DP (odds ratio, 1,043; intervalo de confianza del 95%, 1,005-1,084) en el análisis logístico multivariable ajustado por edad y FVC. En el análisis de la curva característica operativa del receptor, el cambio de 1 mes en KL-6 también fue útil para predecir la DP (área bajo la curva = 0,707; PAGS< 0,012).

Conclusiones

Nuestros datos sugieren que el cambio relativo en KL-6 durante 1 mes podría ser útil para predecir la PD en pacientes con FPI que reciben terapia antifibrótica cuando el valor inicial de KL6 es alto.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una neumonía intersticial fibrosante progresiva crónica de causa desconocida y de mal pronóstico. El tiempo medio de supervivencia después del diagnóstico, sin tratamiento, es de unos 3 a 5 años. [1,2,3,4,5]. Los resultados de los ensayos clínicos revelaron que dos agentes antifibróticos, pirfenidona y nintedanib, tienen la capacidad de reducir significativamente la disminución de la función pulmonar en pacientes con FPI [6,7,8]. Sin embargo, estos medicamentos no detienen ni revierten la progresión de la enfermedad de la FPI, y la respuesta al tratamiento varía según el caso en estudios previos. [8,9,10,11]; en un estudio, durante la terapia antifibrótica, el 16,5 % de los pacientes con FPI mostró una disminución absoluta del 10 % en la capacidad vital forzada (FVC) durante 1 año, mientras que el 83,5 % de los pacientes mostró una disminución de menos del 10 % o ninguna disminución en la FVC [8]. Por lo tanto, predecir la respuesta al tratamiento con antifibróticos puede ser útil para decidir planes de tratamiento apropiados, como la selección de fármacos o el trasplante de pulmón. Se han evaluado biomarcadores predictivos para la identificación y evaluación de la progresión de la enfermedad (DP) en pacientes con FPI que se inscribieron en ensayos clínicos de fase 3 de agentes antifibróticos [12, 13]y la proteína D del surfactante basal fue el único biomarcador que predijo la respuesta a los antifibróticos [12]. Sin embargo, no se ha confirmado si la evaluación de este marcador es útil en entornos clínicos.

El Krebs von den Lungen-6 (KL-6) es una glicoproteína similar a la mucina que se expresa en las células epiteliales alveolares tipo 2, y su producción aumenta cuando el pulmón está dañado. [14,15,16]. Recientemente demostramos que los cambios relativos en KL-6 durante 1 semana en pacientes con exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar intersticial (AE-ILD) se asociaron de forma independiente con la mortalidad hospitalaria y que un cambio marcado en el nivel de KL-6 (≥ 10 % ) es útil para diferenciar pacientes con mal pronóstico [17]. Aunque se han realizado algunos estudios sobre el papel de la línea de base o los cambios en los niveles de KL-6 para predecir la DP entre pacientes con EPI o FPI [18,19,20], estos estudios evaluaron los resultados independientemente del tratamiento antifibrótico. Por lo tanto, en este estudio, nuestro objetivo fue determinar el papel de los cambios a corto plazo en KL-6 en la predicción de DP en pacientes con FPI tratados con agentes antifibróticos.

Diseño del estudio y población

Desde marzo de 2020 hasta febrero de 2021, se evaluaron 292 pacientes con FPI que iniciaron terapia antifibrótica en tres hospitales y tenían datos de referencia de KL-6 y función pulmonar. De estos, 104 fueron excluidos debido a la pérdida durante el seguimiento dentro de los 6 meses o la ausencia de datos seriados sobre la función pulmonar. Finalmente, se incluyeron 188 pacientes en este estudio (110 en el Centro Médico Asan, 67 en el Hospital de la Universidad Nacional de Seúl y 11 en el Hospital Haeundae Paik de la Universidad de Inje). De estos pacientes, 77 con datos seriados de KL-6 se incluyeron en el análisis de cambios en los niveles de KL-6 (Fig. 1). La FPI se diagnosticó de acuerdo con la declaración de la Sociedad Torácica Americana (ATS)/Sociedad Respiratoria Europea (ERS)/Sociedad Respiratoria Japonesa/Asociación Torácica Latinoamericana de 2018 [1].

Este estudio fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional del Centro Médico Asan (número de aprobación: 2021–0205), el Hospital de la Universidad Nacional de Seúl (número de aprobación: H-2109-064-1254) y el Hospital Haeundae Paik (número de aprobación: 2021-0205). 07-007) y realizado de acuerdo con los estándares éticos de la Declaración de Helsinki. Se eliminó el requisito de consentimiento informado por escrito debido a la naturaleza retrospectiva de este estudio.

Recopilación de datos

Los datos clínicos y de supervivencia de todos los pacientes se recopilaron retrospectivamente de la historia clínica de cada hospital. La fecha índice se fijó como la fecha de la primera prescripción de agentes antifibróticos. Los parámetros espirométricos, la capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón (DLco) y la capacidad pulmonar total (TLC) se midieron de acuerdo con las recomendaciones de ERS/ATS. [21,22,23], y los resultados se presentan como porcentajes de los valores normales previstos. También se registraron los resultados de la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT), según las recomendaciones de ERS/ATS. [24].

El resultado primario de interés de este estudio fue la DP, que se definió como la disminución relativa de la CVF ≥ 10 % o la DLco ≥ 15 %, EA o muertes durante los 6 meses posteriores a la terapia antifibrótica. EA se definió como un empeoramiento agudo de la disnea, típicamente dentro de 1 mes, con una nueva infiltración pulmonar bilateral que no se explica por completo por insuficiencia cardíaca o sobrecarga de líquidos, como sugirieron Collard et al. [25].

Medición de suero KL-6

Se utilizó el ensayo Nanopia KL-6 (SEKISUI MEDICAL, Tokio, Japón) para medir los niveles de KL-6 en sangre. Todas las muestras de suero se transportaron inmediatamente al laboratorio central de cada hospital y se centrifugaron después de la extracción de sangre. El ensayo inmunoturbidimétrico mejorado con látex, que mide los cambios en la absorbancia por aglutinación, se utilizó para medir la concentración de KL-6.

análisis estadístico

Se utilizó la prueba t de Student o ANOVA unidireccional para la comparación de variables continuas, con los resultados indicados como media ± desviación estándar. Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para comparar variables categóricas, y los valores se presentan como número (porcentaje). Se utilizó un análisis de regresión logística para evaluar los factores de riesgo de DP en pacientes con FPI. Variables con PAGS-valor < 0,1 en el análisis no ajustado fueron seleccionados y ajustados por edad y FVC en el análisis multivariable. Los cambios absolutos y relativos en los valores de KL-6 desde el inicio se calcularon de la siguiente manera: cambio absoluto = KL-6 en el seguimiento - KL-6 en el inicio; y cambio relativo = (KL-6 en el seguimiento − KL-6 al inicio)/KL-6 al inicio × 100 (%). Se utilizó un análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) para identificar el mejor nivel de corte de los cambios en KL-6 para predecir la PD en pacientes con FPI. La correlación entre los cambios de KL-6 y FVC se determinó utilizando el coeficiente de correlación de Pearson. También se realizó un análisis de subgrupos en pacientes con un nivel inicial de KL-6 ≥ 500 U/mL, que es el valor de corte para...