Los patrones de agrupación de los resultados del tratamiento corresponden a fenotipos discretos de asma en niños

by | Nov 4, 2022 | 0 comments

Resumen

A pesar de la terapia utilizada de forma generalizada y regular, el asma en los niños no se controla por completo. El reconocimiento de la complejidad de los fenotipos y endotipos del asma impuso el concepto de medicina de precisión en el tratamiento del asma. Mediante la aplicación de algoritmos de aprendizaje automático evaluados con respecto a su precisión para predecir el resultado del tratamiento, hemos identificado con éxito 4 grupos distintos en una cohorte de asma pediátrica con patrones de resultados de tratamiento específicos de acuerdo con los cambios en la función pulmonar (VEF1).1 y MEF50), inflamación de las vías respiratorias (FENO) y control de la enfermedad probablemente afectado por fenotipos discretos en la presentación inicial de la enfermedad, que difieren en el tipo y nivel de inflamación, edad de inicio, comorbilidades, ciertos rasgos genéticos y otros rasgos fisiológicos. El más pequeño y el más grande de los 4 grupos: 1 (norte = 58) y 3 (norte= 138) tuvieron mejores resultados de tratamiento en comparación con los grupos 2 y 4 y se caracterizaron por marcadores atópicos más prominentes y un efecto alelo predominante (alelo A) para rs37973 en el GLCCI1gen previamente asociado con resultados positivos del tratamiento en asmáticos. Estos pacientes también tuvieron un inicio relativamente más tardío de la enfermedad (más de 6 años). Grupos 2 (norte= 87) y 4 (norte= 64) tuvo un éxito de tratamiento más pobre, pero varió en el tipo de inflamación (predominantemente neutrofílica para el grupo 4 y probablemente de tipo mixto para el grupo 2), comorbilidades (obesidad para el grupo 2), nivel de inflamación sistémica (hsCRP más alto para el grupo 2) y recuento de plaquetas (más bajo para el grupo 4). Los resultados de este estudio enfatizan los problemas en el manejo del asma debido al enfoque demasiado generalizado de la enfermedad, sin tener en cuenta los fenotipos específicos de la enfermedad.

Antecedentes

El asma es un trastorno complejo de patobiología aún no completamente conocida, caracterizado por obstrucción reversible de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias a estímulos específicos e inespecíficos, y una inflamación crónica de las vías respiratorias. Esto, junto con la variabilidad en la etiología de la enfermedad, el tipo y el nivel de inflamación, el daño bronquial y el deterioro de la función pulmonar, las características clínicas específicas y el curso natural de la enfermedad (persistencia hasta la edad adulta o remisión en la adolescencia), refleja la gran heterogeneidad y complejidad del asma. [1]. El conocimiento actual de los mecanismos fisiopatológicos del asma como reacción alérgica mediada por células Th2 no es suficiente para explicar y tratar gran parte de esta heterogeneidad, por lo que en los últimos años se ha revisado y redefinido el concepto de asma como una sola enfermedad como una síndrome complejo o un término “paraguas” que abarca varios subtipos diferentes (fenotipos) definidos por mecanismos inmunofisiopatológicos recién concebidos: endotipos [2]. Esta complejidad se multiplica por el hecho de que ciertos niños con asma parecen conservar una suma específica de características clínicas durante el curso de su enfermedad, mientras que se sabe que otros pasan a otro (o varios) fenotipos.

Varios estudios han intentado realizar el fenotipado del asma mediante el uso de técnicas de aprendizaje automático no supervisadas. La mayoría de ellos han identificado la edad de inicio: presentación de la enfermedad de inicio temprano versus inicio tardío. [3,4,5,6,7]; género [8]; estado de atopia [3, 9]obesidad [5, 6]y tipo de inflamación: eosinófilos, neutrófilos, tipo mixto, Th2 alto/bajo [4, 8, 10, 11] como principales discriminantes para distinguir grupos específicos (fenotipos). Aunque estos estudios identificaron varios fenotipos distintos, la gran heterogeneidad de la enfermedad probablemente ha sido un obstáculo importante en el desarrollo de terapias dirigidas para el asma hasta el momento. [12].

Hoy en día, el tratamiento común del asma es en realidad un tratamiento sintomático, con medicamentos a corto plazo que se usan principalmente para aliviar los síntomas actuales y medicamentos a largo plazo que se usan en caso de síntomas persistentes para controlar la inflamación subyacente y prevenir las exacerbaciones. Existe una marcada variabilidad de paciente a paciente, así como una repetibilidad intraindividual en la respuesta terapéutica para todas las clases de medicamentos comunes en el control del asma, lo que indica que el nivel de respuesta al tratamiento en el asma podría tener una fuerte base genética. Una proporción significativa de niños con asma tienen una respuesta deficiente (parcial o nula) cuando usan los medicamentos antiinflamatorios disponibles en la actualidad. [13]. Aunque el asma no se puede curar, con el manejo adecuado se puede lograr un control adecuado y una buena calidad de vida. [14]. Aún así, incluso las últimas pautas y recomendaciones de GINA, que involucran el control de los síntomas y el riesgo de exacerbación, no ofrecen una visión adecuada de la etiología de la enfermedad y el nivel real de control del asma. Además, no hay recomendaciones en cuanto a la identificación del fracaso del tratamiento y los cambios recomendados hacia el tratamiento de elección (diferentes clases de medicamentos o sus combinaciones) o solo se hacen recomendaciones generales de elección (el médico puede elegir entre varias opciones de tratamiento con la opción generalmente preferida recomendada) . Además, pocos estudios de fenotipado hasta la fecha se han centrado en el éxito del tratamiento como resultado del estudio a pesar de los problemas evidentes en la eficacia del tratamiento en el asma. [9, 15].

En este estudio, intentamos utilizar agrupaciones jerárquicas y árboles de decisión para comprender los resultados del tratamiento, mientras combinamos datos clínicos y genéticos extensos en una cohorte relativamente homogénea de pacientes pediátricos con asma, con un seguimiento clínico a largo plazo (2 años), que no se ha hecho antes.

Población y Métodos

Población estudiada: la cohorte SCH (Srebrnjak Children`s Hospital)

En esta cohorte hay 365 pacientes pediátricos (355 niños de 2 a 17 años y 10 adolescentes de 18 a 22 años) con asma atópica y no atópica, intermitente a persistente grave. [14], que fueron reclutados en un tipo de estudio clínico prospectivo, no intervencionista en la clínica ambulatoria del Hospital Infantil de Srebrnjak (SCH). Esta cohorte también estuvo sujeta a nuestro estudio anterior[[dieciséis]. Se obtuvo el consentimiento informado de los padres/tutores legales de los niños. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética local (en SCH). Las características clínicas y de otro tipo relevantes de la cohorte (al inicio del estudio) se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1 Características clínicas y otras características relevantes (demográficas, función pulmonar, características del asma, comorbilidad, etc.) de la cohorte (al inicio). SD- desviación estándar, M- masculino, F- femenino, IMC- índice de masa corporal, AR- rinitis alérgica, AD- dermatitis atópica, GERD- enfermedad por reflujo gastroesofágico, RI- índice de reflujo, AOS- apnea obstructiva del sueño, AHI- apnea/ índice de hipopnea, IgE- inmunoglobulina E, WBC- glóbulos blancos, hsCRP- proteína C reactiva de alta sensibilidad. Percentil de IMC- bajo peso (≤ 5), normal (5-85), sobrepeso (86-94), obeso (≥ 95)

En su primera visita, los pacientes se sometieron a un examen físico, medidas antropométricas y una batería estándar de procedimientos y medidas diagnósticas para establecer un diagnóstico de asma (pruebas de función pulmonar y alergia, así como otras pruebas y procedimientos: análisis de sangre hematológicos y bioquímicos, pruebas de comorbilidad, etc.) .). Los pacientes iniciaron tratamiento con corticoides inhalados, ICS (solos o en combinación con LABA-beta-agonistas de acción prolongada) y/o LTRA (antagonistas de los receptores de leucotrienos), según las guías GINA (Global Strategy for Asthma Management and Prevention, steps 1– 5, según los síntomas de presentación y la gravedad evaluada de la enfermedad[[14]). El tratamiento fue prescrito por especialistas en alergias pediátricas o neumología (investigadores del estudio) en SCH. Las visitas de seguimiento con pruebas de función pulmonar e inflamación de las vías respiratorias, así como un examen físico, se realizaron en promedio cada 6 meses durante el período de 2 años (que se muestra en la Tabla 2). Además, se evaluaron los resultados del tratamiento (respuestas) y el nivel de control de la enfermedad (según las pautas de GINA) en cada visita y, de ser necesario, el tratamiento se ajustó de acuerdo con el enfoque gradual para el control del asma[[14]. El estudio observacional se describe en el archivo complementario en detalle.

Tabla 2 Las características utilizadas en este estudio. Las características se describen con más detalle en el archivo complementario

Variables de respuesta

De acuerdo con su respuesta al tratamiento (en cada visita, a corto plazo, cada 6 meses y a largo plazo, 12 y 18 meses después del inicio del tratamiento), los pacientes se dividieron en respondedores “buenos”, “moderados” y “pobres” según con la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para la función pulmonar ajustada para niños y datos de otros estudios que evalúan la respuesta al tratamiento en el asma, teniendo en cuenta los cambios en el nivel de control de la enfermedad y los cambios en el nivel de inflamación de las vías respiratorias: valores FENO, presentados en Mesa 3 [[14, 17,18,19,20,21].

Tabla 3 Variables de respuesta evaluadas en cada visita (comparadas con una anterior a los 6, 12 y 18 meses tras la visita). La respuesta al tratamiento se define con más detalle en el archivo complementario (Tabla S3). ppb- partes por mil millones

Aprendizaje automático y métodos estadísticos

El preprocesamiento de datos se describe en el archivo complementario. Debido a la falta de datos, se incluyeron 347 pacientes en el análisis. El análisis de agrupamiento jerárquico (HCA) de los datos de respuesta se realizó mediante el método de Ward. [5, 7, 8]. Se realizó un agrupamiento de los datos de respuesta de los pacientes en cada fase de tratamiento desde el inicio hasta la tercera visita de control, representados como datos nominales (1 = , 2 = , 3 = , correspondientes a una respuesta buena, moderada y mala al tratamiento, respectivamente). Para determinar las diferencias entre los conglomerados se aplicó la prueba de Kruskal-Wallis para variables continuas y la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas. [5]. Clasificación del árbol de decisión (DTC) [22] se usó para revelar características fenotípicas discriminatorias que afectan el agrupamiento de respuestas basado en relaciones no lineales. Los árboles de decisión han demostrado ser útiles para la toma de decisiones[[dieciséis, 23]a menudo se parece a la lógica humana al agrupar a los pacientes según sus características de diagnóstico y son aceptados por el personal médico [5]. Los 4 grupos obtenidos de HCA sobre los resultados de respuesta se establecieron como clases objetivo (4 clases) para DTC. Las características eran todos los datos relevantes de la línea de base, como se indica en la Tabla 2. El algoritmo DTC proporciona importancia de características, una técnica no lineal para comprender las decisiones de aprendizaje automático y la priorización de variables[[dieciséis, 24,25,26]en nuestro caso importante diferenciar entre los grupos/clases.

Resultados

Hemos identificado 4 grupos de resultados distintos del dendrograma en la Fig. 2 que se describen en la tabla 4.

Tabla 4 Descripción de los clusters obtenidos de la Fig. 1. Las descripciones se extraen del análisis estadístico en la Tabla 5

Las características relevantes correspondientes a los datos de resultado y los datos clínicos, demográficos y genéticos al inicio del estudio que caracterizan cada grupo/clase de respuesta (estadísticas de grupo) se muestran en las tablas. 5 y 6respectivamente, mientras que los principales discriminantes según el DTC se presentan por importancia de característica en % (ver datos complementarios, Tabla S5).

Tabla 5 Estadísticas de conglomerados relacionados con la respuesta al tratamiento (resultado). Método euclidiano de Ward, prueba de χ2, p < 0,05. Las abreviaturas de las respectivas respuestas al tratamiento se definen en la Tabla de suplementos. 1
Tabla 6 Estadísticas de conglomerados relacionadas con datos clínicos, demográficos y genéticos relevantes, incluido el uso del tratamiento al inicio del estudio. Método euclidiano de Ward, prueba de Kruskal-Wallis y χ2, pags<0,05. Sensibilización fuerte definida como sIgE al alérgeno respectivo de > 17,51 kU/L (clases 4–6)

La principal variable fenotípica discriminatoria para los conglomerados de respuesta según DTC fue MEF50 predicho al inicio del estudio, seguido por el uso de medicación de alivio (SABA) que es un parámetro incorporado en la evaluación del control del asma, uso de tratamiento combinado (ICS + LABA) que también indica un peor control de la enfermedad; hsCRP, FENO al inicio, hemograma de neutrófilos que…

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