Resumen
En la última década, la investigación sobre el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) ha avanzado considerablemente. Sin embargo, el SDRA sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en la unidad de cuidados intensivos. ARDS presenta distintos subfenotipos con diferentes características clínicas y biológicas. Los mecanismos fisiopatológicos del SDRA pueden contribuir a la variabilidad biológica y explicar en parte por qué algunas terapias farmacológicas para el SDRA no han logrado mejorar los resultados de los pacientes. Por lo tanto, identificar la variabilidad y heterogeneidad del SDRA podría ser una estrategia clave para encontrar tratamientos efectivos. La investigación que involucra estudios sobre biomarcadores y tecnologías genómicas, metabolómicas y proteómicas está aumentando. Estos nuevos enfoques, que se dedican a la identificación y el análisis cuantitativo de componentes de matrices biológicas, pueden ayudar a diferenciar entre diferentes tipos de daño y predecir el riesgo y el resultado clínico. Las tecnologías ómicas ofrecen una nueva oportunidad para el desarrollo de herramientas de diagnóstico y terapia personalizada en ARDS. Esta revisión narrativa evalúa la evidencia reciente sobre genómica, proteómica y metabolómica en la investigación del SDRA.
Fondo
En la última década, la investigación sobre el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) ha avanzado considerablemente en la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad, los criterios de diagnóstico, los biomarcadores y las terapias de rescate, pero sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI). ) [1]. Las terapias actuales para el ARDS son principalmente de apoyo. El fracaso de las terapias farmacológicas para el SDRA se ha explicado por la heterogeneidad clínica, fisiopatológica y biológica de este síndrome. [2]. La investigación en el estudio de biomarcadores y tecnologías genómicas, metabolómicas y proteómicas es cada vez mayor. Estos enfoques novedosos, que se dedican a la identificación y el análisis cuantitativo de componentes de matrices biológicas, pueden ayudar a diferenciar entre diferentes tipos de daño y predecir el riesgo y el resultado clínico. [3, 4]. Las tecnologías ómicas ofrecen una nueva oportunidad para el desarrollo de herramientas de diagnóstico y terapia personalizada en SDRA [5]. Por lo tanto, esta revisión narrativa recopila los hallazgos más recientes con respecto a los enfoques de genómica, proteómica, transcriptómica y metabolómica en la investigación del SDRA.
Terapias actuales para el SDRA
Se ha hecho un esfuerzo cada vez mayor para dilucidar qué tratamientos o intervenciones de apoyo se pueden utilizar [6, 7]. Los tratamientos existentes para el SDRA son principalmente de apoyo [8]. Utilizando la definición general de SDRA basada en los criterios de Berlín, los ensayos controlados aleatorios (ECA) han encontrado algunas estrategias de tratamiento de apoyo que se pueden generalizar para todos los pacientes con SDRA. Por el contrario, los tratamientos farmacológicos y algunas posibles terapias de apoyo pueden beneficiarse de la personalización; umbrales fisiológicos específicos, características clínicas, subfenotipos biológicos o ómicos se han enfocado para encontrar rasgos tratables. Los tratamientos de apoyo para el SDRA incluyen ventilación mecánica protectora con un volumen tidal bajo (4–6 ml/kg de peso corporal previsto), presión de meseta (< 28–30 cmH2O) [9, 10]baja presión de conducción (< 13–15 cmH2O) y niveles individualizados de presión positiva al final de la espiración (PEEP) [7]. En caso de hipoxemia refractaria, se deben considerar agentes bloqueadores neuromusculares, posicionamiento prono, maniobras de reclutamiento, oxigenación por membrana extracorpórea [7]. Varios medicamentos que se han probado a lo largo de los años no lograron demostrar una eficacia potencial [8]. Las terapias actuales incluyen agentes bloqueadores neuromusculares, sedantes y analgésicos. Los ECA que han investigado las intervenciones farmacológicas en el ARDS no han mostrado tratamientos beneficiosos consistentes con un alto potencial para el descubrimiento fallido de fármacos [11]. El fracaso de los ensayos clínicos en ARDS se puede atribuir al hecho de que la heterogeneidad de este síndrome puede haber afectado los resultados. Las farmacoterapias generalmente no se dirigen a una subpoblación específica de pacientes con ARDS. El diseño de los ensayos debe tener en cuenta la selección adecuada de pacientes en función de sus características biológicas y clínicas. En este contexto, los enfoques ómicos pueden ayudar a identificar los subfenotipos correctos de pacientes con SDRA que pueden beneficiarse de una farmacoterapia específica [8].
Clasificación y fenotipado de SDRA
El SDRA es un síndrome que puede ser causado por diversas enfermedades. A lo largo de los años, la investigación experimental y clínica se ha centrado en identificar los factores causantes de la heterogeneidad del SDRA. [2]. El creciente interés en abordar la heterogeneidad del SDRA condujo a varios estudios clínicos que intentaron identificar subfenotipos de pacientes con SDRA según las características clínicas (es decir, fracción de espacio muerto, PEEP, relación ventilatoria, presión impulsora) o características biológicas (es decir, características inflamatorias y coagulativas específicas). biomarcadores) [12,13,14,15,16]las causas del SDRA (es decir, pulmonar frente a extrapulmonar, lesión renal aguda frente a no traumática frente a no traumática) y el momento del diagnóstico de SDRA (antes frente a 48 h después del ingreso en la UCI) [17,18,19]así como la estratificación por ómicas en genotipos, es decir, el material genético que contribuye a los fenotipos [20]. De acuerdo con los subfenotipos de ARDS, definimos un endotipo como un subtipo de una enfermedad que se caracteriza por un mecanismo fisiopatológico distinto. Los subfenotipos de ARDS pueden estar asociados con el resultado y estratificar a los pacientes al lado de la cama, seleccionando así a los pacientes de acuerdo con diferentes estrategias terapéuticas. Sin embargo, se identificaron varias preocupaciones cuando se clasificó el SDRA según los diferentes subfenotipos: (1) amplia variación en la población reclutada, (2) tiempo distinto y variable para la evaluación de biomarcadores, y (3) mala asociación entre cambios fisiológicos y validación de biomarcadores [21].
Clasificación clínica del SDRA
La estratificación del riesgo de los pacientes con SDRA comenzó en 1967 cuando se describió el SDRA como una forma de insuficiencia respiratoria hipoxémica debida a edema pulmonar no cardiogénico con aumento del trabajo respiratorio y disminución de la distensibilidad de los pulmones. [22]. En 1992, la Conferencia de Consenso Americano-Europea desarrolló el primer consenso para definir ARDS [23]. En 2012, otra conferencia de consenso en Berlín definió el SDRA como un síndrome con un inicio agudo dentro de los 7 días posteriores a la lesión, y se sugirió la estratificación del riesgo clasificando a los pacientes como leves, moderados o graves de acuerdo con la relación de la tensión arterial de oxígeno (PaO2) a fracción de oxígeno inspirado (FiO2) (con PEEP de 5 cmH2O o más) al inicio del SDRA [24]. Desde el punto de vista clínico, el SDRA se puede clasificar como pulmonar o extrapulmonar, según la vía patogénica. [25]. Cuando una agresión directa al epitelio alveolar provoca una respuesta inflamatoria alveolar local, el ARDS se define como pulmonar; un insulto indirecto que afecta el endotelio vascular a través del torrente sanguíneo causando inflamación se define como SDRA extrapulmonar [26].
Clasificación histopatológica del SDRA
Se considera que el daño alveolar difuso (DAD) es el patrón histológico típico del SDRA, pero solo la mitad de los pacientes presentan esta característica morfológica [27]. Edema intersticial y alveolar, membrana hialina, hemorragia alveolar, infiltración de neutrófilos, depósito de fibrina y atelectasia son características de DAD; este último puede evolucionar a una etapa fibroproliferativa y enfermedad fibrótica [22].
Clasificación radiológica del SDRA
Los estudios radiológicos revelaron diferentes patrones pulmonares (es decir, focal [lung areas of attenuation predominating in the lower lobes or gravitationally dependent parenchyma] o difuso [lung areas of attenuation distributed diffusely across the lungs]) entre pacientes con ARDS. Un patrón radiológico difuso se asocia con un peor resultado [28,29,30]. Según subfenotipos radiológicos, el ensayo CESAR adoptó un Murray Lung Score > 3 puntos en pacientes con SDRA bajo oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) [31]. Del mismo modo, la puntuación RALE, que incluye una evaluación radiológica de…
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