Prevalencia de autoanticuerpos interferón tipo 1 en adultos con insuficiencia respiratoria aguda no relacionada con COVID-19

La señalización del interferón tipo I (IFN) es un componente esencial de la inmunidad innata antiviral y puede verse afectada en pacientes con COVID-19 grave [1,2,3,4]. Los autoanticuerpos (Abs) contra los interferones tipo I (IFN) se encuentran en hasta el 25 % de los pacientes con COVID-19 grave, pero rara vez en los pacientes con COVID-19 leve o en controles sanos [1,2,3,4], lo que sugiere un papel decidido en la patogénesis de la enfermedad. Esto está respaldado por estudios que demuestran que los pacientes con síndrome poliendocrino autoinmune tipo I (APS-1), que conduce a la producción de auto-Ab de IFN tipo I en la infancia, están predispuestos a una COVID-19 grave [5].

Si bien varios estudios convincentes ahora han establecido un vínculo entre los auto-Abs de IFN tipo I y la gravedad de COVID-19, se desconoce si su asociación con la enfermedad grave es exclusiva de COVID-19 o común a otras formas de enfermedad respiratoria grave. Para abordar esta pregunta, estudiamos una cohorte prospectiva de adultos sin COVID-19 ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por insuficiencia respiratoria aguda que requirió ventilación mecánica, y medimos auto-Abs de IFN tipo I. Las características clínicas y demográficas de la cohorte se describen en la (Tabla 1). Las causas de insuficiencia respiratoria aguda incluyeron neumonía viral o bacteriana, sepsis no pulmonar, accidente cerebrovascular u otro proceso neurológico agudo, edema cardiogénico, complicación quirúrgica, paro cardíaco y otros (Archivo adicional 1: Tabla S1). Los sujetos se inscribieron entre el 7/2013 y el 3/2020 según el protocolo n.º 17-24056 de la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de California en San Francisco (UCSF).

Auto-Abs a IFN-a2 se midieron a partir de plasma recolectado dentro de las 72 h posteriores a la intubación utilizando un ensayo de unión de radioligandos (RLBA), de acuerdo con métodos desarrollados previamente. [2]. Una señal positiva se definió como más de 2 desviaciones estándar por encima de la media de los controles sanos del banco de sangre anteriores a COVID-19 (n = 18). También se incluyeron como controles positivos tres pacientes con APS-1. Los sujetos con neumonía se identificaron utilizando un protocolo de adjudicación descrito anteriormente. [6]y examinados en busca de patógenos virales mediante pruebas de PCR virales respiratorias clínicas, PCR de SARS-CoV-2 para aquellos inscritos después del 01/2020 y secuenciación metagenómica de ARN de próxima generación, siguiendo los protocolos establecidos [6].

De los 284 sujetos con insuficiencia respiratoria aguda, solo tres (1,1%) dieron positivo para IFN tipo I auto-Abs por RLBA (Fig. 1). Estos incluyeron un hombre con neumonía fatal por rinovirus, una mujer con complicaciones posoperatorias de reparación de aneurisma y sospecha de timoma, y ​​un hombre con hemorragia posoperatoria (Fig. 1). Si bien cada uno tenía diferentes presentaciones clínicas subyacentes, todos tenían más de 67 años, lo que se asocia con una mayor prevalencia de auto-Abs de IFN tipo I. [3]y uno tenía un probable timoma, que también está asociado con estos auto-Abs [7]. Con respecto a la neumonía viral no relacionada con COVID-19, uno de los 14 pacientes con infección por rinovirus tenía auto-Abs de IFN tipo I (~ 7 %); en particular, este paciente también recibió un trasplante de médula ósea y se le había diagnosticado una enfermedad de injerto contra huésped. Para otros virus, incluidos influenza (n = 11), parainfluenza (n = 6), metapneumovirus (n = 2) y coronavirus estacional (n = 2), no se detectaron positivos.

A Detección de auto-Ab de IFN tipo I mediante ensayo de unión de radioligandos (RLBA) en adultos con insuficiencia respiratoria aguda por causas distintas a COVID-19 (azul), pacientes de control sanos (negro) o pacientes de control positivo con síndrome poliglandular autoinmune-1 ( APS-1, rojo). Las características clínicas de los tres pacientes con anticuerpos IFN anti-tipo I se describen a la derecha del panel. B Virus detectados en pacientes con neumonía basados ​​en una combinación de PCR viral respiratoria multiplex y secuenciación metagenómica de ARN de próxima generación

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La señalización del interferón es una característica distintiva de las infecciones respiratorias virales, incluidas las debidas al virus de la influenza, el SARS-CoV-2 y otras especies patógenas. [8, 9]. Por el contrario, nuestros datos demuestran que la detección de auto-Abs de IFN tipo I es poco común en pacientes críticos con insuficiencia respiratoria aguda debido a causas no relacionadas con COVID-19. Esto sugiere que su asociación con la gravedad de la neumonía puede tener especificidad para la COVID-19, en consonancia con la observación de que los autoabs frente al IFN tipo I se encuentran entre los mayores factores de riesgo de la gravedad de la COVID-19 [3]. Dado el número relativamente pequeño de especies virales respiratorias distintas representadas en la cohorte, no podemos excluir la posibilidad de que los auto-Abs de IFN tipo I estén asociados con otras neumonías virales graves, aunque nuestros resultados sugieren una prevalencia general mucho menor que el 11-25%. observado para pacientes con COVID-19 crítico [1,2,3,4].

Las fortalezas de nuestro estudio incluyen un gran tamaño de cohorte, fenotipado clínico detallado y una cohorte prospectiva de pacientes con insuficiencia respiratoria aguda por diversas causas. Si bien nuestro uso de pruebas de PCR clínicas y secuenciación metagenómica para la detección de virus respiratorios también es una fortaleza, el número relativamente pequeño de infecciones virales respiratorias confirmadas es una limitación. La medición de un solo IFN de tipo I también puede ser una limitación, aunque trabajos anteriores han demostrado que los auto-Abs de IFN-a2 están más fuertemente asociados con la gravedad de COVID-19 y neutralizan otros IFN de tipo I, lo que alivia un poco esta preocupación. También reconocemos que deben tenerse en cuenta factores como el tiempo y la magnitud de la señalización al evaluar los efectos de la inducción de interferón en las células diana. Se necesitan más estudios para evaluar la prevalencia de auto-Abs contra proteínas distintas de los IFN tipo I en pacientes con enfermedades críticas por COVID-19 y otras causas. También se necesita trabajo adicional para aclarar los mecanismos que sustentan la aparente especificidad de los autoanticuerpos IFN tipo I en la neumonía crítica por COVID-19.