Respuesta: Las células endoteliales en transición contribuyen a la fibrosis pulmonar

Respuesta a SS Sohal:

Agradecemos sinceramente la correspondencia de SS Sohal, cuyos recientes descubrimientos sobre la fibrosis pulmonar humana [1, 2] son complementarios a nuestro informe sobre una trayectoria de diferenciación endotelial anormal que contribuye a los miofibroblastos a la fibrosis pulmonar en ratones con deficiencia de proteína Gla de matriz (MGP) [3]. SS Sohal y sus colaboradores han proporcionado pruebas sólidas de un papel esencial de las transiciones endoteliales a mesenquimales (EndMT) en la fibrosis pulmonar humana. [1, 2]. Propuso que los miofibroblastos similares a células endoteliales (CE) identificados en nuestro modelo de ratón también podrían sufrir EndMT a medida que pasan de CE a miofibroblastos en el proceso fibrótico.

Estamos de acuerdo con su sugerencia de que la trayectoria de diferenciación de CE a miofibroblastos y miofibroblastos similares a CE pasa por una etapa mesenquimatosa. Además, planteamos la hipótesis de que esta trayectoria de diferenciación existe en un estado inactivo en pulmones sanos y puede activarse cuando estímulos patológicos desencadenan fibrosis pulmonar. Los resultados de nuestro estudio mostraron que los marcadores mesenquimales Snail1 y 2, y Zeb1 y 2, se expresaron en miofibroblastos similares a EC en los pulmones normales de ratones de tipo salvaje. [3]. Aquí, también examinamos la expresión de los marcadores mesenquimales vimentina, N-cadherina y S100A4, todos ellos elevados en la fibrosis pulmonar humana, según lo informado por SS Sohal y sus colaboradores. [1, 2]. Encontramos que la vimentina se expresa en miofibroblastos similares a EC en los pulmones de ratones de tipo salvaje (figura 1a). También examinamos los mismos marcadores en la fibrosis pulmonar humana y encontramos un aumento de vimentina, S100A4, Zeb2 y Snail1 en miofibroblastos similares a EC (figura 1b). El aumento de la expresión del marcador sugiere que los miofibroblastos similares a EC adquieren características mesenquimales. Además, anteriormente informamos que la fracción de CE disminuyó en la fibrosis pulmonar humana en comparación con los pulmones sanos. [3]que ocurrió en combinación con un aumento en miofibroblastos similares a EC [3], lo que sugiere que las CE alimentan a las células en la trayectoria de diferenciación que conduce a miofibroblastos similares a las CE. En conjunto, los resultados respaldan en gran medida la trayectoria de diferenciación entre las CE, los miofibroblastos similares a las CE y los miofibroblastos mediados por EndMT. Aunque los EndMT son parte de procesos normales de desarrollo, pueden contribuir a la enfermedad si no se regulan adecuadamente. [1, 4]. De hecho, nuestros resultados mostraron niveles bajos de miofibroblastos similares a EC en los pulmones de humanos sanos y ratones de tipo salvaje, aunque mucho menos que en los pulmones fibróticos. [3]. Esto sería consistente con la existencia de una trayectoria de diferenciación inactiva y bien controlada que se activa por estímulos patológicos, como una disminución de la MGP funcional después del tratamiento con warfarina. [5].

La hipótesis de SS Sohal también fue respaldada por otro informe de nuestro laboratorio. [6], que demostró que la infección por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) o los virus de la influenza A podría impulsar a las CE hacia los miofibroblastos en la fibrosis pulmonar. Descubrimos que la fracción de miofibroblastos similares a EC que expresaban marcadores tanto endoteliales como de miofibroblastos aumentó considerablemente en la fibrosis pulmonar en pacientes con COVID-19. [6]. La trayectoria de diferenciación proyectó una dirección clara desde las CE hacia miofibroblastos y miofibroblastos similares a las CE. [6]. Descubrimos una trayectoria de diferenciación similar en los pulmones de ratones después de la infección por influenza A y demostramos que la fracción de miofibroblastos similares a EC aumentó dramáticamente 1 día después de la infección y continuó aumentando a medida que avanzaba la infección. [6]. Es posible que las citocinas de las células inmunitarias o de las células pulmonares lesionadas en los pulmones infectados desencadenen una transición de las CE hacia los miofibroblastos. [6].

Anteriormente descubrimos que la MGP es fundamental para mantener la integridad pulmonar y restringir las EndMT. La MGP se expresa altamente en las células epiteliales pulmonares, donde es esencial para la regulación de la diferenciación endotelial. [7]. Las mutaciones en MGP pueden causar estenosis pulmonares periféricas en humanos [8]y la sobreexpresión de MGP limita las malformaciones arteriovenosas pulmonares (MAV) en un modelo de ratón de telangiectasia hemorrágica hereditaria [9]. En nuestros estudios de fibrosis pulmonar, demostramos que la MGP se indujo en los miofibroblastos similares a las EC en comparación con las EC, y la pérdida de MGP en los miofibroblastos similares a las EC resultó en fibrosis pulmonar. [3]. La expresión de MGP también fue elevada en miofibroblastos similares a EC presentes en la fibrosis pulmonar idiopática y la fibrosis pulmonar asociada a COVID-19. [3, 6], sugiriendo una respuesta de retroalimentación que indujo a MGP a contrarrestar transiciones EC no deseadas. MGP es un inhibidor eficaz de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) [10]. Además de su papel en la fibrosis pulmonar, la capacidad de MGP para restringir la señalización de BMP es esencial para limitar las EndMT que conducen a calcificación vascular o MAV según la ubicación vascular. [10]. Dada la ubicuidad de las BMP en varios tejidos, puede haber efectos de amplio alcance en las CE cuando se reducen los niveles o la funcionalidad de las MGP. Esperamos que investigaciones futuras revelen el impacto de la señalización de BMP específica de tejido en la diferenciación endotelial.

PDF compartible