Seguridad y eficacia del polvo para inhalación de vardenafilo RT234 sobre los parámetros de ejercicio en la hipertensión arterial pulmonar: diseño de estudio de fase II con escalada de dosis

Antecedentes

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad progresiva caracterizada por una presión arterial pulmonar media elevada (≥ 20 mmHg) y remodelación de las arterias vasculares. Las terapias aprobadas mejoran los síntomas y retrasan el empeoramiento clínico a largo plazo, pero no alivian los síntomas agudos de esfuerzo. Se ha demostrado que RT234, una combinación de fármaco/dispositivo (Respira Therapeutics, Palo Alto, CA, EE. UU.) que administra el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 vardenafil a los pulmones por inhalación, reduce la resistencia vascular pulmonar en pacientes con PAH. Este estudio tiene como objetivo evaluar si RT234 puede aumentar la capacidad de oxígeno durante la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) en pacientes con PAH.

Métodos

Este ensayo de fase IIb prospectivo, multicéntrico, abierto, de dos cohortes, de aumento de dosis, en pacientes con PAH evaluará la seguridad y eficacia de RT234 para mejorar los parámetros de ejercicio. El ensayo comenzó en septiembre de 2020 y se espera que finalice a principios de 2024. Los pacientes elegibles para la inscripción tendrán un diagnóstico de PAH confirmado por cateterismo cardíaco derecho, una distancia de caminata de 6 minutos de ≥ 150 m, una ventilación por minuto/producción de dióxido de carbono pendiente de ≥ 36, y estará en hasta tres terapias de base estables orales y/o inhaladas (no parenterales) específicas para la HAP. El tamaño de muestra estimado es de 86 pacientes, que se dividirán en dos cohortes de dosis. La cohorte 1 recibirá 0,5 mg de RT234 y la cohorte 2 recibirá 1,0 mg de RT234. Cada cohorte contendrá dos subgrupos según la cantidad de medicamentos de fondo para la HAP (hasta dos frente a tres). El ensayo evaluará los cambios de los pacientes desde el inicio en el consumo máximo de oxígeno (VO₂) durante la CPET 30 minutos después de una dosis única de 0,5 mg o 1,0 mg de RT234, el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos y la farmacocinética y el perfil de seguridad de dosis únicas de RT234.

Conclusión

Este es el primer ensayo que involucra un medicamento según necesidad para la PAH. El ensayo proporcionará información sobre la seguridad y la eficacia de RT234 según sea necesario en el tratamiento de los síntomas agudos de la HAP durante el ejercicio y servirá de base para el diseño de ensayos adicionales.

Número de registro de prueba: Identificador de ClinicalTrials.gov NCT04266197.

La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad rara definida por una presión arterial pulmonar anormalmente alta y una resistencia vascular pulmonar [1, 2]. Grupo 1 PH, hipertensión arterial pulmonar (HAP) [3]es una enfermedad progresiva caracterizada por una presión arterial pulmonar media ≥ 20 mmHg, presión de enclavamiento capilar pulmonar ≤ 15 mmHg y resistencia vascular pulmonar de ≥ 3 unidades Wood [4]así como cambios fisiológicos en las arterias pulmonares [5]. A medida que avanza la enfermedad, la capacidad de ejercicio disminuye y las actividades diarias se vuelven más difíciles [6].

Actualmente no existe una cura para la HAP. La enfermedad se controla con tratamientos aprobados, como los agonistas de los receptores de endotelina, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5i) y los análogos de la prostaciclina que reducen los síntomas y retrasan la progresión de la enfermedad con el tiempo. [7]. El manejo de los síntomas agudos inducidos por las actividades diarias es un desafío constante para los pacientes que viven con HAP [8, 9] porque ninguno de los tratamientos aprobados se puede utilizar para el alivio de los síntomas agudos. Por lo tanto, existe una necesidad clínica no satisfecha de un tratamiento según necesidad (PRN) para la PAH que reduzca los síntomas agudos y permita a los pacientes realizar actividades diarias y ejercicio.

Vardenafil es un PDE5i que ha demostrado mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con PAH [10]. Vardenafil tiene una tasa de disociación lenta (k_D 0,38 ± 0,07) [11] y limpieza rápida (56 L h^–1) [12], por lo que es ideal para el uso PRN. Recientemente se ha desarrollado una forma inhalable de vardenafil en polvo, que se administra a través de RT234 (Respira Therapeutics, Palo Alto, CA, EE. ; Plastiape SpA, Osnago, Italia (Fig. 1)). Se completó un estudio de fase I, RT234-CL101, para RT234 [13], que comparó los perfiles farmacocinéticos (PK) de RT234 y vardenafil oral en voluntarios sanos. La concentración máxima (C_máximo) de vardenafilo se alcanzó rápidamente (tiempo hasta C_máximo [T_max]= 2 minutos), no hubo eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) graves y el fármaco fue bien tolerado.

RT234-CL202 es un estudio de fase IIb que investigará los cambios agudos en la capacidad de ejercicio y los síntomas de esfuerzo, según lo evaluado por la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) y la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT), después de la dosificación de RT234 en pacientes con PAH en condiciones estables, terapia de fondo específica de la enfermedad. El estudio evaluará el efecto agudo de dosis únicas de 0,5 mg y 1,0 mg de RT234 sobre los parámetros de CPET y el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD) en dos cohortes secuenciales. Se determinará el perfil de eventos adversos y los efectos físicos y cardíacos agudos de RT234, así como los parámetros farmacocinéticos de vardenafilo y la relación entre la exposición a vardenafilo y los cambios en los parámetros CPET y la 6MWD. Este estudio proporcionará información importante sobre la eficacia de RT234 para mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con PAH en terapia de fondo estable.

Diseño del estudio

Este ensayo prospectivo, multicéntrico, abierto, de dos cohortes, de aumento de dosis, de fase IIb en pacientes con HAP en ≤ 3 tratamientos de fondo estables, específicos de la enfermedad, orales y/o inhalados para la HAP evaluará la seguridad y la eficacia de la RT234 sobre los parámetros del ejercicio. Se estima que este ensayo se llevará a cabo en hasta 25 sitios en los Estados Unidos y Serbia. La prueba comenzó en septiembre de 2020 y se espera que finalice a principios de 2024. Todos los datos de CPET recopilados durante la prueba se transmitirán electrónicamente a una instalación central, el Laboratorio central de CPET, donde se revisarán periódicamente. El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional sobre Armonización, junto con todos los requisitos reglamentarios locales. El documento de consentimiento informado y el protocolo han sido o serán revisados ​​y aprobados por la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética Independiente designado por cada investigador y por el patrocinador. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov (identificador NCT04266197).

En cada sitio, el investigador obtendrá y documentará el consentimiento informado por escrito para cada paciente y determinará la elegibilidad de los pacientes antes de inscribirlos en el ensayo. Los pacientes se dividirán en dos cohortes sucesivas, la cohorte 1 (que recibe 0,5 mg de RT234) y la cohorte 2 (que recibe 1,0 mg de RT234), con hasta 86 pacientes en total. Cada cohorte de dosis se dividirá en dos subgrupos según lo definido por la cantidad de medicamentos de base (es decir, hasta dos frente a tres). Habrá hasta 17 pacientes en cada cohorte de dosis que usen hasta dos medicamentos de base y hasta 26 pacientes que usen tres medicamentos de base. Un Comité de Supervisión de Seguridad revisará de forma independiente todos los datos de seguridad y eficacia del ensayo una vez que se hayan recopilado. Se resumirán y enumerarán los datos de los pacientes que interrumpan el estudio y proporcionen una explicación.

Población de estudio

La elegibilidad de cada paciente será revisada por el monitor médico del patrocinador antes y después del CPET inicial. Para ser elegible para la inclusión en el ensayo, los pacientes deben tener entre 18 y 80 años de edad, inclusive; tener un diagnóstico de HAP confirmada por cateterismo cardíaco derecho con sintomatología de clase funcional II-IV de la OMS/New York Heart Association; tener un índice de masa corporal ≤ 35,9 kg·m^–2; estar en HAP estable específica de la enfermedad…