Tolerabilidad, seguridad y supervivencia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave tratados con epoprostenol intravenoso (Veletri®): estudio prospectivo, abierto, observacional, no intervencionista, de 6 meses de duración

by | Ene 19, 2023 | 0 comments

Resumen

Fondo

Epoprostenol AS (Veletri®), una formulación de epoprostenol termoestable, proporciona una mejor estabilidad del fármaco y un mejor uso clínico en comparación con las formulaciones de epoprostenol anteriores. Este estudio tiene como objetivo ampliar la experiencia clínica en el uso de Veletri®especialmente con respecto a la tolerabilidad, la seguridad y la supervivencia.

Métodos

Pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) de alto riesgo a pesar del pretratamiento con al menos doble terapia de combinación oral y con indicación clínica de epoprostenol (Veletri®) se incluyeron consecutivamente en este estudio prospectivo, abierto, observacional y no intervencionista. Los datos clínicos se evaluaron al inicio del estudio, después de 3 y 6 meses. Se documentaron los eventos adversos (AE) y los eventos adversos graves (SAE). Supervivencia desde la iniciación de Veletri® fue evaluado en el último paciente fuera.

Resultados

Quince pacientes (60 ± 13,7 años, clase funcional III (n = 10) o IV (n = 5) de la OMS), función ventricular derecha severamente alterada, presión arterial pulmonar media 54,8 ± 8,9 mmHg, resistencia vascular pulmonar media 4,4 ± 0,7 (mediana 3,8 ) Unidades de madera) fueron inscritos y tratados con una dosis media de 7,9 ± 3,9 (mediana 7,5) ng/kg/min. Once pacientes completaron el estudio (retirada del tratamiento n = 1, muerte n = 3). Después de un seguimiento medio de 19,1 ± 13,5 (mediana de 18,0) meses, siete pacientes fallecieron y tres fueron incluidos en la lista para trasplante de pulmón. Siete EA (náuseas n = 3, diarrea n = 1, sofocos n = 2, dolores de cabeza n = 1) y tres SAE (infección del catéter n = 2, oclusión del catéter n = 1) estaban relacionados con Veletri®. Las tasas de supervivencia a 1 y 2 años fueron del 73,3 % y 52,4 %, respectivamente.

Conclusiones

El estudio mostró que la seguridad y tolerabilidad de epoprostenol AS (Veletri®) era comparable a las formulaciones anteriores de prostaciclina y era factible para la mayoría de los pacientes. La dosis máxima tolerable fue menor que las dosis reportadas en la literatura. En aplicaciones/ensayos futuros, el proceso de titulación debería impulsar dosis más altas de epoprostenol en la aparición de efectos secundarios, ya que lograr una dosis alta y eficaz es crucial para el beneficio clínico de los pacientes. La supervivencia fue la esperada en estos pacientes prevalentes gravemente deteriorados.

Registro de prueba El estudio se registró en el registro EUPAS (EUPAS32492).

Fondo

La hipertensión pulmonar (HP) crónica se caracteriza por un aumento de la resistencia vascular pulmonar y de la presión arterial pulmonar, lo que conduce a insuficiencia cardíaca derecha y empeora el pronóstico [1, 2]. La desregulación en la síntesis de prostaciclina con la consiguiente deficiencia de prostaciclina endógena juega un papel importante en la patogenia de la HP [3]. La prostaciclina tiene propiedades vasodilatadoras, antiproliferativas, antiinflamatorias y antitrombóticas y, por lo tanto, es una importante sustancia diana en el tratamiento específico de la HAP. [4]. El epoprostenol fue la primera terapia específica aprobada para el tratamiento de la HAP después de mostrar efectos positivos sobre la capacidad de ejercicio, los parámetros hemodinámicos clave, los síntomas de la HAP y la supervivencia en pacientes sin tratamiento previo. [2, 5]. Hasta la fecha, el epoprostenol es el único agente intravenoso con un alto nivel de recomendación para pacientes con HAP grave categorizados en clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS-FC) III o IV [1, 6].

El epoprostenol, una prostaciclina sintética, es químicamente inestable a temperatura ambiente con una vida media biológica corta de 3 a 5 min. El agente puede causar PAH de rebote grave cuando la infusión se interrumpe abruptamente. [1]. Por lo tanto, requiere una infusión intravenosa (iv) continua a través de un catéter venoso central permanente y una bomba externa. En consecuencia, la aplicación de epoprostenol se ve dificultada por su manipulación, presentando un particular inconveniente para que el paciente almacene y administre el medicamento [7].

El epoprostenol que contiene glicina y manitol (GM) se aprobó originalmente para su uso como infusión continua a largo plazo en pacientes con PAH hace casi 20 años en los EE. UU.; sin embargo, esta formulación tiene una estabilidad limitada a temperatura ambiente y requiere el uso de enfriamiento o cambios frecuentes de medicación durante la administración. Con Veletri®se ha desarrollado una formulación bioequivalente mejorada de epoprostenol intravenoso que contiene los excipientes arginina y sacarosa (epoprostenol AS) (Veletri®Caripul®). Proporciona una mejor estabilidad térmica con hasta 72 h de reconstitución dependiendo de la concentración, es autoconservante y no permite el crecimiento de microorganismos. [8]. Además, las soluciones recién preparadas con Veletri® se puede almacenar refrigerado hasta por 8 días [7]. Mientras que las antiguas formulaciones de epoprostenol GM como Flolan® requiere un diluyente específico para la reconstitución, Veletri® se puede reconstituir con agua estéril para inyección o inyección de cloruro de sodio al 0,9 % [9].

El epoprostenol intravenoso se usa para tratar adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) grave (Grupo 1 de la Organización Mundial de la Salud) y se ha usado en todo el mundo durante décadas. Sin embargo, Veletri® estaba infrautilizado en la práctica clínica en el momento en que comenzó el estudio y sigue siéndolo hasta el día de hoy, a pesar de que los datos disponibles sugieren un beneficio de supervivencia si se aplica temprano como parte de la terapia combinada [10,11,12].

En Alemania, Veletri® es la única formulación de epoprostenol disponible con un soporte farmacológico seguro de 24 horas. Dado que el tratamiento intravenoso aún es complejo y la experiencia en la administración, titulación y manejo de los sistemas de aplicación iv es escasa, este estudio observacional tiene como objetivo ampliar la experiencia clínica y el conocimiento en el uso de Veletri.® en pacientes con HAP grave, especialmente con respecto a los datos de la vida real sobre la tolerabilidad, la seguridad, el curso clínico de la enfermedad y la supervivencia de acuerdo con la práctica clínica actual.

Métodos

Estudio de población y diseño

Este fue un estudio prospectivo no intervencionista, observacional, abierto, de 6 meses de duración para evaluar el uso, la seguridad y la tolerabilidad del epoprostenol AS intravenoso (Veletri®). Quince pacientes con HAP diagnosticada de forma invasiva mediante cateterismo cardíaco derecho (presión arterial pulmonar media ≥ 25 mmHg en reposo, presión arterial pulmonar en cuña ≤ 15 mmHg) categorizados en clase funcional III y IV de la OMS se incluyeron consecutivamente en este estudio observacional entre el 03/2018 y el 08/08. /2020. Todos los pacientes incluidos recibieron al menos una terapia de combinación oral dual con inhibidores de la PDE-5 y ERA y necesitaron una intensificación del tratamiento. Los pacientes elegibles para el estudio tenían una respuesta clínica a largo plazo insatisfactoria o todavía estaban en un grupo de riesgo intermedio o alto a pesar del tratamiento de combinación dual. Los criterios de exclusión comprendían intolerancia conocida al epoprostenol oa uno de sus excipientes, embarazo o lactancia. Además, los pacientes que participaron en cualquier otro ensayo clínico de medicamentos dentro de las 4 semanas previas a la selección y/o los pacientes programados para recibir cualquier medicamento en investigación durante el transcurso de este ensayo no fueron elegibles. Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El Comité de Ética de la Universidad de Heidelberg no tuvo objeciones a la realización de este estudio (S-699/2017). El estudio cumplió con la Declaración de Helsinki en su versión actual. El estudio se registró en el registro EUPAS (EUPAS32492).

Los pacientes fueron evaluados de acuerdo con los exámenes clínicos de rutina al inicio del tratamiento, después de tres y seis meses. Exámenes médicos de rutina compuestos por historial médico, examen físico, electrocardiograma (ECG), pruebas de laboratorio [including N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP)], prueba de la marcha de 6 min, ecocardiografía en reposo y cateterismo cardíaco derecho según práctica clínica. Para evaluar la calidad de vida, se pidió a los participantes que completaran el cuestionario SF-36. La supervivencia y la supervivencia libre de trasplante se evaluaron en la visita de seguimiento de 30 días después de la última visita de examen del estudio del paciente.

Se tomó una muestra de 15 pacientes…

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