Abstracto
Recientemente informamos en el ensayo de fase 3 PANAMO que el bloqueo selectivo del complemento 5a (C5a) con vilobelimab condujo a una mejor supervivencia en pacientes críticos con COVID-19. C5a es un contribuyente importante para el sistema inmunológico innato y también puede activar el sistema de coagulación. Se han informado niveles altos de C5a en pacientes gravemente enfermos con COVID-19 y se correlacionan con la gravedad y la mortalidad de la enfermedad. Previamente, evaluamos el beneficio potencial y la seguridad de vilobelimab en pacientes graves con COVID-19. En el subestudio actual del ensayo de fase 2 PANAMO, nuestro objetivo es explorar los efectos de vilobelimab en varios biomarcadores de inflamación y coagulación. Entre el 31 de marzo y el 24 de abril de 2020, 17 pacientes con neumonía grave por COVID-19 se inscribieron en un ensayo de fase 2 exploratorio, abierto y aleatorizado. Los marcadores sanguíneos de complemento, activación endotelial, alteración de la barrera epitelial, inflamación, activación de neutrófilos, formación de trampa extracelular de neutrófilos (NET) y coagulopatía se midieron mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) o utilizando la plataforma Luminex. Durante los primeros 15 días después de la inclusión, el cambio en las concentraciones de biomarcadores entre los dos grupos se modelaron con modelos lineales de efectos mixtos con splines espaciales y se compararon. Ocho pacientes fueron asignados al azar al tratamiento con vilobelimab más el mejor cuidado de apoyo (BSC) y nueve pacientes fueron asignados al azar solo al BSC. Se observó una disminución significativa con el tiempo en el grupo de vilobelimab más BSC para C5a en comparación con el grupo de solo BSC (p < 0,001). Los niveles de ADAMTS13 disminuyeron con el tiempo en el grupo de BSC solo en comparación con el grupo de vilobelimab más BSC (p < 0,01) y los niveles de interleucina-8 (IL-8) se suprimieron estadísticamente más en el grupo de vilobelimab más BSC en comparación con el grupo de BSC (p = 0,03). Nuestros resultados preliminares muestran que la inhibición de C5a disminuye la respuesta inflamatoria y la hipercoagulabilidad, lo que probablemente explica el efecto beneficioso de vilobelimab en pacientes graves con COVID-19. Se justifica la validación de estos resultados en un tamaño de muestra más grande.
Introducción
Recientemente informamos los resultados positivos del ensayo de fase 3 PANAMO, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, en el que nos dirigimos al complemento 5a (C5a) con vilobelimab, un anticuerpo monoclonal anti-C5a, en pacientes en estado crítico con ventilación mecánica invasiva. con COVID-19 [1]. La adición de vilobelimab a la mejor atención de apoyo (BSC) mejoró la supervivencia y condujo a una disminución significativa de la mortalidad. [1]. C5a es un contribuyente importante para el sistema inmunitario innato y tiene la potencia para activar el sistema de coagulación [2, 3]. Es un fuerte quimioatrayente para los neutrófilos y juega un papel en el reclutamiento de células inflamatorias como monocitos y macrófagos. Esto no solo puede contribuir a las funciones inmunitarias innatas, sino que también causa daño a los tejidos. [2]. Además, se ha demostrado que C5a activa las vías de coagulación, ya sea indirectamente a través de la inflamación o lesión de las células endoteliales provocada por C5a, o directamente mediante la inducción de la expresión del factor tisular en las células endoteliales. [2, 4,5,6].
Los niveles altos de C5a son un sello distintivo de la COVID-19 grave, debido a una mayor activación directa del sistema del complemento por parte del SARS-CoV-2 [7,8,9,10]. Los niveles elevados de C5a se asocian con lesión endotelial, hipercoagulación y aumento de la inflamación, lo que en última instancia contribuye a resultados deficientes [7, 10, 11]. Esto podría ser el resultado del abundante reclutamiento y activación de neutrófilos, monocitos y macrófagos, que se ha sugerido que desempeñan un papel central en la patogenia de la COVID-19 grave. [10, 12]. Posteriormente, la activación del complemento y las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) se identificaron como impulsores clave en la inmunotrombosis de COVID-19, un rasgo característico en pacientes graves con COVID-19. [13, 14]. En consecuencia, se ha demostrado que los niveles de C5a se correlacionan con la gravedad y la mortalidad de la enfermedad. [7].
Por lo tanto, la inhibición de C5a puede atenuar la gravedad de la enfermedad en pacientes gravemente enfermos con COVID-19 y mejorar los resultados. Evaluamos previamente el beneficio potencial y la seguridad del bloqueo selectivo de C5a en pacientes graves con COVID-19 con vilobelimab en el ensayo de fase 2 PANAMO [15]. Los resultados secundarios como la mortalidad en el día 28, la función renal y la proporción de embolias pulmonares clasificadas como graves parecían estar a favor del tratamiento con vilobelimab. Aquí, informamos un subestudio del ensayo PANAMO de fase 2 en el que nuestro objetivo es explorar el efecto de vilobelimab en varios biomarcadores de inflamación y coagulación.
Métodos
Diseño del estudio
Para el análisis actual, se combinaron los resultados de dos estudios individuales que incluyeron el mismo grupo de pacientes. Se utilizaron datos clínicos y mediciones de biomarcadores de pacientes en el ensayo de fase 2 PANAMO, que se incluyeron en el hospital académico Amsterdam UMC, ubicación AMC. El ensayo de fase 2 PANAMO es un ensayo de fase 2 exploratorio, abierto, multicéntrico y aleatorizado en pacientes con COVID-19 grave [15]. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 entre vilobelimab más BSC o solo BSC. Vilobelimab se administró los días 1, 2, 4, 8, 15 y, opcionalmente, los días 11 a 13. Se administró una dosis adicional a los pacientes que todavía estaban intubados el día 22. La aleatorización se estratificó por centro de estudio. Se incluyeron pacientes con edad ≥ 18 años y neumonía grave por COVID-19. La COVID‐19 grave se definió como neumonía grave con infiltrados pulmonares compatibles con neumonía, antecedentes clínicos de dificultad respiratoria grave en los últimos 14 días o necesidad de ventilación no invasiva o invasiva; la enfermedad grave se definió como la relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la concentración fraccionaria de oxígeno en el aire inspirado (PaO2/FiO2) entre 100 y 250 mmHg en posición supina [15]. Los pacientes fueron incluidos entre el 31 de marzo y el 24 de abril de 2020, y el tiempo de seguimiento fue hasta los 28 días posteriores a la inclusión. El protocolo fue aprobado por el comité de ética de investigación médica de Amsterdam UMC, ubicación AMC (IRB 2020_067#B2020179).
Los datos adicionales de biomarcadores y las características clínicas de todos los pacientes incluidos en el ensayo PANAMO de fase 2 en Amsterdam UMC, ubicación AMC, se extrajeron del estudio Amsterdam UMC COVID-19 Biobank. En este estudio, se incluyeron todos los pacientes consecutivos con COVID-19 ingresados en la sala o unidad de cuidados intensivos en el UMC de Ámsterdam del 23 de marzo al 26 de mayo de 2020. [9]. Los datos clínicos y el plasma sobrante diario se recopilaron y almacenaron en el biobanco COVID-19 UMC de Ámsterdam para futuras preguntas de investigación. Este estudio fue aprobado por los comités de ética de biobancos de Amsterdam UMC (2020_065).
Medición de biomarcadores de proteínas plasmáticas
Para todos los pacientes incluidos en el ensayo de fase 2 PANAMO, se recolectó plasma con EDTA hasta siete veces durante el tratamiento, una hora antes de la administración de vilobelimab o en el día de estudio correspondiente para el grupo de control. Las muestras se centrifugaron a 2000×gramo y almacenado a -80 °C. Se utilizaron ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para medir el tromboxano A2 (R&D Systems) y los marcadores del complemento factor Bb (Quidel), MASP-2 (MyBiosource), C3a (Quidel) y C5a (InflaRx’ desarrollado y validado internamente ELISA). C3a y C5a también se midieron anteriormente, como parte del ensayo PANAMO de fase 2, en otro laboratorio utilizando las mismas muestras. [16].
Se seleccionaron muestras adicionales del estudio Amsterdam UMC COVID-19 Biobank para biomarcadores de proteínas plasmáticas de activación endotelial, alteración de la barrera epitelial, inflamación, activación de neutrófilos, formación de NET y coagulopatía. [9]. Estos biomarcadores se midieron en plasma de heparina de forma longitudinal, en varios puntos de tiempo después de la admisión al hospital, utilizando un ELISA o la plataforma Luminex, como se describió anteriormente. [9]. Para este subestudio, solo se utilizaron los datos obtenidos durante el período de inclusión del ensayo PANAMO de fase 2.
Puntos finales
El objetivo principal era explorar la diferencia en las concentraciones de biomarcadores en…
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