TSLP nasal y periostina en lactantes con bronquiolitis grave y riesgo de asma a los 4 años de edad

Fondo

La bronquiolitis grave a menudo se asocia con morbilidad respiratoria posterior, principalmente sibilancias recurrentes y asma. Sin embargo, los mecanismos inmunológicos subyacentes siguen sin estar claros. El objetivo principal de este estudio fue investigar la asociación de la detección nasal de periostina y linfopoyetina estromal tímica (TSLP) durante la bronquiolitis grave con el desarrollo de asma a los 4 años de edad.

Métodos

Estudio observacional, longitudinal, post-bronquiolitis, de base hospitalaria, de seguimiento. Se incluyeron niños hospitalizados por bronquiolitis entre octubre/2013 y julio/2017, actualmente con 4 años de edad, incluidos en un estudio previo para investigar la secreción nasal de TSLP y periostina en las vías respiratorias durante la bronquiolitis. Se contactó telefónicamente con los padres y se les invitó a una entrevista clínica basada en un cuestionario estructurado para obtener información sobre la evolución respiratoria. También se empleó el cuestionario ISAAC de síntomas de asma para niños de 6 a 7 años.

Resultados

Se incluyeron un total de 248 niños (mediana de edad 4,4 años). La edad media de ingreso por bronquiolitis fue de 3,1 (RIC: 1,5-6,5) meses. En general, el 21 % había sido diagnosticado alguna vez con asma y el 37 % había tenido sibilancias en los últimos 12 meses. Se detectó TSLP nasal medible al ingreso en 27 (11 %) casos y periostina en 157 (63 %). La detección de TSLP nasal se asoció con la prescripción posterior de tratamiento de mantenimiento del asma (p = 0,04), montelukast (p = 0,01) y la combinación montelukast/glucocorticosteroides inhalados (p = 0,03). Los ingresos por asma tendieron a ser más frecuentes en niños con detección de TSLP (p = 0,07). En el análisis multivariante, ajustando por posibles factores de confusión, la detección de TSLP se mantuvo asociada de forma independiente con la prescripción de tratamiento para el asma crónica (ORa:2.724; IC 1.051-7.063, p:0.04) y con el asma actual (ORa:3.41; IC 1.20-9.66, p:0,02).

La detección nasal de periostina se asoció con una menor frecuencia de uso de agonistas beta2 de acción corta (SABA) (p = 0,04), menor prevalencia de asma actual (p = 0,02), menor prescripción de tratamiento de mantenimiento del asma en los últimos 12 meses (p = 0,02, respectivamente). En el análisis multivariante, la periostina se asoció con menor riesgo de asma a los 4 años, independientemente del estado atópico (aOR:0,511 IC 95% 0,284-0,918, p:0,025).

Conclusiones

Nuestros resultados muestran una correlación positiva entre la detección de TSLP nasal en bronquiolitis severa y la presencia de asma actual, prescripción de tratamiento de mantenimiento del asma e ingresos respiratorios hasta los 4 años de edad. Por el contrario, encontramos una asociación protectora entre la detección de periostina nasal y el asma actual a los 4 años, algún diagnóstico de asma, prescripción de tratamiento de mantenimiento para el asma e ingresos respiratorios.

La bronquiolitis aguda es una infección común de las vías respiratorias inferiores en los bebés, a menudo causada por virus respiratorios, y representa hasta el 15-17 % de todas las hospitalizaciones en bebés menores de 2 años. [1]. El virus sincitial respiratorio (VSR) es la causa más común de bronquiolitis, aunque también se identifican con frecuencia otros virus, principalmente rinovirus (VHR), en estos lactantes. RSV y HRV representan el 60-80% de la bronquiolitis en lactantes [2].

Es bien sabido que la bronquiolitis grave a menudo se asocia con morbilidad respiratoria posterior y que hasta el 30-40% de los bebés hospitalizados por bronquiolitis desarrollarán sibilancias recurrentes o asma más adelante en la vida. [3,4,5,6]. Sin embargo, no todos los niños hospitalizados con bronquiolitis desarrollarán asma. Los mecanismos subyacentes al asma después de la hospitalización por bronquiolitis son complejos y las respuestas inmunitarias a los virus respiratorios pueden ser la base tanto de la gravedad de la bronquiolitis como de las secuelas a largo plazo, como el asma. [7]. Sin embargo, los mecanismos inmunológicos subyacentes del desarrollo de enfermedades respiratorias crónicas después de la bronquiolitis aguda siguen sin estar claros. Varias citocinas han estado implicadas en el asma Th2, entre ellas, las alarminas, iniciadoras de la inflamación T2: IL-33, IL-25 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP). Las alarminas promueven la expresión de IL-4, IL-5 e IL-13 y aumentan los niveles de periostina [8].

La TSLP, una citocina derivada de células epiteliales, se sintetiza en respuesta a diversos estímulos, como las infecciones por RSV, y se considera un regulador maestro de la respuesta inmunitaria de tipo 2 en el tracto respiratorio, que vincula las respuestas inmunitarias innata y adaptativa mediante la activación de las células linfoides innatas ( ILC2), además de inducir la diferenciación de células T de tipo Th2 [9, 10].

La periostina es una proteína matricelular producida en respuesta a estímulos inflamatorios mediados por IL-4, IL-5 e IL-3 por muchas células, incluidas las células epiteliales y los fibroblastos. Existe evidencia de que la periostina modula la inflamación y remodelación del tracto respiratorio superior, puede inducir la diferenciación de fibroblastos en miofibroblastos y aumentar la fibrosis, puede influir en la remodelación epitelial y puede cambiar la matriz subyacente al modificar el depósito de fibrillas de colágeno. [11].

Cada vez hay más pruebas de que el TSLP y la periostina se obtienen en las vías respiratorias superiores de los lactantes con bronquiolitis por RSV y HRV, y los niveles elevados de TSLP están relacionados con una enfermedad más grave y el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) [12]. Lee et al. [13] informó que el reconocimiento del antígeno viral desencadena una cascada de señalización que da como resultado la producción de TSLP y una fuerte respuesta T2 que parece desempeñar un papel clave en la patogénesis del asma. De hecho, el desequilibrio Th1/Th2 se ha propuesto como un evento clave en el proceso inflamatorio después de una bronquiolitis grave que podría predisponer a sibilancias recurrentes y asma. [14]. También se ha propuesto que varias citoquinas T2 como TSLP o periostina podrían usarse como biomarcadores de pronóstico para el desarrollo de asma. [15].

El objetivo principal de este estudio fue evaluar si existe alguna asociación entre la detección nasal y los niveles de TSLP y periostina, en lactantes ingresados ​​por bronquiolitis, y el posterior desarrollo de sibilancias recurrentes y asma a los 4 años de edad. Se evaluaron otros resultados secundarios, también relacionados con la asociación del TSLP nasal y la periostina con la morbilidad respiratoria a largo plazo, principalmente la necesidad de tratamiento del asma crónica y los ingresos respiratorios durante el período de seguimiento.

Diseño del estudio

Este fue un estudio observacional, longitudinal, posterior a la bronquiolitis, de seguimiento hospitalario, que es parte de una investigación prospectiva en curso de infecciones del tracto respiratorio en niños, aprobado por el Comité de Ética Médica. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los padres/cuidadores después de una explicación completa del protocolo del estudio. Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes.

Evaluación clínica

Niños hospitalizados por su primer episodio de bronquiolitis aguda en el Hospital Universitario Severo Ochoa (España), entre octubre de 2013 y julio de 2017, actualmente de 4 años, incluidos en un estudio previo para investigar si los lactantes presentan una mayor secreción nasal de TSLP, IL- 33, y periostina durante la bronquiolitis viral respiratoria natural, se incluyeron [12]. Se contactó telefónicamente con los padres y se les invitó a una entrevista clínica basada en un cuestionario estructurado para obtener información sobre los episodios de sibilancias; prescripción de broncodilatadores y corticoides orales; admisiones hospitalarias relacionadas; tratamiento del asma crónica; dermatitis atópica diagnosticada por un médico; rinitis alérgica; alergia a la comida; contactos para mascotas; asistencia a la guardería; hábitos de fumar de los padres; alergia; eczema y asma en familiares de primer orden diagnosticados por un médico. También se empleó el cuestionario ISAAC de síntomas de asma para niños de 6-7 años, previamente validado y traducido al español [16]. Para minimizar el sesgo de recuerdo, los datos informados por los padres se confirmaron mediante la revisión de registros médicos electrónicos tanto del hospital como del centro de atención primaria…