Una canalización de aprendizaje profundo completamente automatizada para la densitometría basada en imágenes micro-CT de modelos murinos de fibrosis pulmonar

La fibrosis pulmonar idiopática, el arquetipo de la fibrosis pulmonar (FP), es una enfermedad pulmonar crónica de mal pronóstico, caracterizada por un empeoramiento progresivo de la función pulmonar. Si bien la histología sigue siendo el estándar de oro para la evaluación de la FP en la práctica preclínica, los datos histológicos generalmente involucran menos del 1% del volumen pulmonar total y no son susceptibles de estudios longitudinales. Se introdujo una versión miniaturizada de tomografía computarizada (µCT) para examinar radiológicamente el pulmón en modelos murinos preclínicos de FP. La relación lineal entre la atenuación de rayos X y la densidad del tejido permite la densitometría pulmonar sobre el volumen pulmonar total. Sin embargo, los enormes cambios de densidad causados ​​por la FP generalmente requieren una segmentación manual por parte de operadores capacitados, lo que limita el despliegue de µCT en la rutina preclínica. Los enfoques de aprendizaje profundo han logrado un rendimiento de vanguardia en la segmentación de imágenes médicas. En este trabajo, proponemos un enfoque de aprendizaje profundo completamente automatizado para segmentar el pulmón derecho e izquierdo en imágenes µCT y, posteriormente, derivar la densitometría pulmonar. Nuestra canalización primero emplea una red convolucional (CNN) para el preprocesamiento a baja resolución y luego una CNN 2.5D para una segmentación de mayor resolución, combinando la ventaja computacional de 2D y la capacidad de abordar la coherencia espacial 3D sin comprometer la precisión. Finalmente, los pulmones se dividen en compartimentos según el contenido de aire evaluado por densidad. Validamos esta tubería en 72 ratones con diferentes grados de PF, logrando una puntuación de Dice de 0,967 en el conjunto de prueba. Nuestras pruebas demuestran que esta herramienta automatizada permite un análisis rápido y completo de exploraciones µCT de modelos murinos PF, sentando así las bases para su explotación más amplia en entornos preclínicos.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), el arquetipo de la fibrosis pulmonar (FP), es una enfermedad pulmonar crónica potencialmente fatal caracterizada por un empeoramiento progresivo de la función pulmonar debido al desarrollo de tejido conectivo fibroso como respuesta reparadora a la lesión. [1]. Aunque dos fármacos antifibróticos^{Nota 1} están ahora disponibles para el tratamiento de la FPI y otras formas de fibrosis progresiva, su eficacia clínica es limitada y el trasplante de pulmón sigue siendo la única opción para prolongar la supervivencia de estos pacientes [2]. El desarrollo de nuevos fármacos para pacientes con FPI se basa en gran medida en estudios preclínicos, cuya utilidad depende de la capacidad de los modelos animales para imitar la fisiología humana, la patogénesis de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos. Aunque ninguno de los modelos murinos de fibrosis pulmonar (FP) actuales reproduce completamente las características de la enfermedad humana, el modelo de FP inducido por bleomicina (BLM) se usa ampliamente para estudiar la patogénesis de la enfermedad y evaluar la eficacia de nuevos fármacos potenciales. [3]. Los resultados actuales medidos en modelos BLM de FP implican enfoques invasivos que consumen mucho tiempo, como la puntuación histológica que requiere el sacrificio de animales en puntos de tiempo fijos, lo que impide cualquier examen longitudinal que es esencial para comprender completamente el desarrollo y la progresión de la enfermedad. [4].

En la práctica clínica, la tomografía computarizada (TC) juega un papel clave en el diagnóstico y seguimiento de las lesiones pulmonares [5]. Permite una cuantificación altamente reproducible y longitudinal de las lesiones pulmonares, tal como recomiendan las guías diagnósticas internacionales. [6]. Debido a la relación lineal entre la atenuación de rayos X y la densidad del tejido, se ha demostrado que la densitometría pulmonar es ampliamente factible, reproducible y requiere mucho menos tiempo que la evaluación visual en varios trastornos pulmonares. [7]. Las mediciones basadas en histogramas se refieren a unidades Hounsfield (HU, también conocidas como números CT o valores CT) de distribución de frecuencia (es decir, distribución de densidad física). Por lo tanto, la información sobre los niveles de aire en regiones pulmonares específicas se puede derivar de los histogramas de densidad pulmonar.

Recientemente, se optimizó y validó una versión miniaturizada de CT (µCT) como herramienta para evaluar la FP en diferentes momentos en animales vivos. [8]. Esta modalidad de imagen se puede utilizar en el modelo de ratón BLM de PF para comprender la patogenia de la fibrosis mediante el control del contenido de aire de compartimentos pulmonares específicos, así como para evaluar la eficacia de nuevos candidatos a fármacos antifibróticos.

En el presente estudio, desarrollamos un enfoque de aprendizaje profundo destinado a localizar y segmentar los pulmones izquierdo y derecho en exploraciones torácicas µCT de ratones fibróticos, lo que permite un análisis cuantitativo automático (densitometría pulmonar). En particular, proponemos una canalización totalmente automatizada para la segmentación de pulmón izquierdo y derecho en µCT nativos. Esto se basa en una primera U-Net gruesa para el preprocesamiento, seguida de otras U-Nets para una segmentación pulmonar fina, lo que da cuenta de la coherencia espacial. Además, el algoritmo propuesto subdivide automáticamente los pulmones en compartimentos funcionales (es decir, normoaireados, hipoaireados, no aireados e hiperinflados) según la densidad de vóxeles de µCT para evaluar cuantitativamente los cambios en regiones pulmonares específicas mientras se monitorea la progresión de la enfermedad.

Fondo

La segmentación pulmonar es un requisito previo para cualquier análisis cuantitativo de tomografías computarizadas del tórax, incluida la densitometría pulmonar, pero la segmentación manual requiere mucho tiempo y es propensa a variaciones entre observadores e intraobservadores. Por lo tanto, el desarrollo de un algoritmo de segmentación completamente automatizado para facilitar el análisis cuantitativo rápido de imágenes de TC se ha convertido en un objetivo importante de la investigación de imágenes médicas. Recientemente, con la llegada de unidades de procesamiento de gráficos (GPU) cada vez más potentes, las técnicas de aprendizaje profundo han mostrado un rendimiento excelente en el campo del análisis de imágenes médicas. De hecho, se han propuesto varias arquitecturas de aprendizaje profundo como una forma de superar los problemas encontrados con los algoritmos de segmentación convencionales y para manejar las enfermedades pulmonares que causan cambios en la densidad pulmonar.^{Nota 2}Por nombrar algunos, Gerard et al. [9]Parque et al. [10]y Jalali et al. [11] han demostrado que diferentes tipos de enfoques de aprendizaje profundo se pueden aplicar con éxito a la tomografía computarizada de tórax.

Además del diferente tamaño de píxel (mm frente a µm), la µCT preclínica difiere de la TC clínica en varios aspectos. El tiempo de adquisición de μCT debe ser más largo para recolectar más proyecciones para proporcionar una reconstrucción de imagen precisa durante el escaneo de respiración libre. Además, en comparación con los detectores de TC clínica utilizados, tienen un rango dinámico limitado, normalmente de 12 a 14 bits (en comparación con los 20 bits de la TC clínica). Por lo tanto, la integración de algoritmos automáticos avanzados en el procesamiento de imágenes podría allanar el camino hacia una investigación densitométrica pulmonar totalmente automatizada, donde la evaluación de la fibrosis y la evaluación de nuevos fármacos candidatos estarán completamente guiadas por µCT.

La segmentación de órganos de ratón en µCT es un desafío incluso en animales sanos debido al contraste intrínsecamente bajo. Por esta razón, inicialmente se propusieron enfoques basados ​​en atlas en lugar de enfoques basados ​​en la intensidad. [12]. Sin embargo, los resultados obtenidos con estos métodos pueden verse afectados por múltiples factores, como el tamaño del conjunto de datos utilizado para crear el atlas, las variaciones en la anatomía del ratón y la metodología específica empleada para el registro de imágenes. En los últimos años, también se han propuesto algoritmos basados ​​en aprendizaje profundo para la segmentación de órganos en µCT. Sin embargo, la investigación de imágenes µCT se lleva a cabo principalmente en laboratorios académicos, que generalmente operan a pequeña escala en términos de la cantidad de ratones sanos empleados para la experimentación.

Schoppe et al. [13] presentó una arquitectura basada en U-net, llamada AIMOS, que segmenta automáticamente los órganos principales, incluidos los pulmones, en secciones de cuerpo entero µCT coronal 2D de ratones sanos. Los autores agregaron un paso de procesamiento posterior basado en un procedimiento de votación en conjunto para eliminar las predicciones atípicas. Malimban et al. [14] ideó una arquitectura nnU-Net basada en U-Net 2D y 3D para la autoconstrucción de pulmones en µCT del tórax de ratones, incluso en presencia de un bajo contraste. En el trabajo de Sforazzini et al. [15]el modelo de aprendizaje profundo desarrollado de manera eficiente…