Una comparación de productos biológicos en el tratamiento de adultos con asma grave: experiencias de la vida real

Antecedentes

Los tratamientos anti-IgE (omalizumab) y anti-IL5/IL5R (reslizumab, mepolizumab y benralizumab) están disponibles para el asma alérgica y eosinofílica grave. En estos pacientes, los estudios han demostrado efectos beneficiosos en el uso de corticosteroides orales y en las exacerbaciones. El objetivo de este estudio retrospectivo de un solo centro fue evaluar el efecto de la terapia biológica en el asma grave y comparar diferentes terapias.

Métodos

Recopilamos y analizamos los resultados de las terapias anti-IL5/IL5R y anti-IgE para el asma desde enero de 2009 hasta octubre de 2019 en atención especializada. Se comparó el número de exacerbaciones, los síntomas de asma y el uso de corticosteroides y antimicrobianos por vía oral debido al asma antes y durante la terapia biológica, y en un análisis separado la necesidad de corticosteroides por vía oral, antimicrobianos o cirugía debido a enfermedades de las vías respiratorias superiores en asmáticos que recibieron productos biológicos. Los análisis se realizaron mediante la prueba de Chi cuadrado, la prueba T o la prueba U de Mann-Whitney, la prueba de Kruskall-Wallis o la prueba de Wilcoxon.

Resultados

De 64 pacientes, 40 utilizaron corticosteroides por vía oral continua antes de la terapia biológica. La dosis diaria media de corticosteroides por vía oral se redujo en aquellos con terapia anti-IL5/IL5R (−3,0 mg, pags= 0,02). El número de ciclos anuales de corticosteroides por vía oral disminuyó tanto en el grupo anti-IL5/IL5R (−2,8 ciclos, pags< 0,05) y grupos anti-IgE (− 1,3 cursos, pags<0,05). El número de ciclos anuales de antibióticos (− 0,7 ciclos, pags= 0,04) y número total de eventos de exacerbación (− 4,4 eventos/año, pags< 0,05) se redujeron en el grupo anti-IL5/IL5R. En los 55 pacientes con asma analizados por hallazgos en las vías respiratorias superiores, los resultados sugirieron una reducción en la necesidad de cirugía para la rinosinusitis crónica durante la terapia biológica.

Conclusiones

Los resultados con terapias biológicas en este entorno clínico de la vida real son comparables a los informados en los ensayos clínicos. La terapia biológica reduce las exacerbaciones y el uso de corticosteroides por vía oral.

Registro de prueba

NCT04158050registrado retrospectivamente el 6.11.2019.

El asma es una enfermedad común no transmisible que afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. La proporción de asma grave de todos los asmáticos es del 5 al 10% [1]. La guía GINA (Global Initiative for Asthma) define el asma grave como una afección que requiere un tratamiento del paso 4 o 5 de GINA para ser controlada o que se descontrola debido a una reducción en este tratamiento continuo de dosis alta. [2]. El asma no controlada se caracteriza por un control deficiente de los síntomas (síntomas frecuentes o necesidad de agonistas beta de acción corta, síntomas nocturnos, actividad restringida debido al asma) y/o exacerbaciones frecuentes (dos o más exacerbaciones que requieren corticosteroides orales (OCS) dentro de un año o más). 1 o más exacerbaciones que conducen a la hospitalización dentro de un año) [2,3,4].

Las moléculas diana importantes de las terapias biológicas del asma grave que se utilizan actualmente son la molécula de inmunoglobulina E (IgE) y las moléculas de interleucina-5 (IL5) y del receptor de IL5 (IL5R). [5]. Omalizumab es un anticuerpo anti-IgE y los criterios de tratamiento incluyen asma alérgica grave y niveles séricos elevados de IgE y al menos una prueba cutánea positiva para un aeroalérgeno o niveles elevados de IgE específica para aeroalérgenos. [6]. En los pacientes con asma alérgica grave no controlada, el omalizumab combinado con una terapia combinada de dosis alta redujo las exacerbaciones en un 25-35 %, redujo el uso de OCS y los síntomas y mejoró la función pulmonar y la calidad de vida. [6,7,8,9,10,11]. Mepolizumab, reslizumab y benralizumab son fármacos anti-IL5 y anti-IL5R que reducen las exacerbaciones y el uso de OCS en el asma eosinofílica grave y mejoran la calidad de vida con poco efecto sobre la función pulmonar [8,9,10, 12,13,14,15,16,17].

La teoría de las vías respiratorias unificadas sugiere que las vías respiratorias superiores e inferiores funcionan como una unidad y que procesos inflamatorios similares ocurren en diferentes partes del tracto respiratorio. [18, 19]. En la rinosinusitis crónica con poliposis nasal (CRSwNP), la reacción inflamatoria, al igual que en el asma alérgica y eosinofílica grave, es de tipo Th2 e incluye eosinófilos. [20, 21].

La literatura previa sugiere que el 50% de los pacientes que sufren de asma severa también sufren de rinosinusitis crónica (RSC) o poliposis nasal [22]. El aumento de la gravedad del asma también se ha relacionado con una mayor prevalencia de poliposis nasal [18]. Las terapias anti-IL5 (reslizumab y mepolizumab) utilizadas en el asma eosinofílica grave han mejorado la puntuación de pólipos nasales en pacientes que padecen poliposis nasal grave que son refractarios a la terapia con corticosteroides. La terapia anti-IgE ha mejorado la puntuación de pólipos nasales en pacientes con asma comórbida grave [20, 23].

El objetivo de este estudio retrospectivo de la vida real fue determinar si los pacientes finlandeses que reciben terapia biológica para el asma grave se benefician del tratamiento debido a la reducción de las exacerbaciones, la dosis de OCS y los ciclos de OCS y antibióticos en un entorno de la vida real con una población más amplia que en un ensayo controlado aleatorizado, y comparar los resultados de la terapia anti-IL5/IL5R con los resultados de la terapia anti-IgE en un entorno de la vida real. También pretendemos describir el impacto de la terapia biológica en los hallazgos del tracto respiratorio superior y la necesidad de tratamiento en pacientes con asma que reciben productos biológicos.

Pacientes y diseño del estudio

Este es un estudio clínico retrospectivo en pacientes adultos (18 años o más) sometidos a terapia biológica para el asma grave en un hospital central universitario de Finlandia. Este es un estudio de la vida real con una población de pacientes más amplia que en un ensayo controlado aleatorio. Los datos se recogieron de las historias clínicas electrónicas entre enero de 2009 y octubre de 2019. Omalizumab se utiliza para el tratamiento del asma en este hospital universitario desde enero de 2009, mepolizumab desde abril de 2016, reslizumab desde febrero de 2017 y benralizumab desde octubre de 2018. En Finlandia y el hospital universitario involucrado en este estudio, la terapia biológica se considera para pacientes con asma que no se controla a pesar de altas dosis de corticosteroides inhalados (ICS) y al menos otro medicamento de control y la necesidad de OCS continuo o contraindicaciones (o efectos secundarios clínicamente significativos de OCS) contra OCS y/o cursos frecuentes de OCS y función pulmonar reducida [12, 13, 24].

Se eligió omalizumab si el paciente tenía alergia perenne y su peso y S-IgE estaban de acuerdo con las indicaciones para tomar omalizumab [6]. Reslizumab, mepolizumab o benralizumab fueron elegidos en asma eosinofílica y los pacientes fueron categorizados para recibir cualquiera de las terapias anti-IL5 a su vez. [12, 13, 24]. Todos los pacientes incluidos en este estudio fueron evaluados sistemáticamente en la consulta de asma grave del hospital universitario después del tratamiento de las comorbilidades y los posibles problemas de adherencia y se definieron como que padecían asma grave y necesitaban una terapia biológica adicional para controlar las exacerbaciones, según los criterios del hospital para la terapia biológica descritos anteriormente. La decisión de iniciar el tratamiento fue tomada por un grupo evaluador de cuatro especialistas en neumología, un alergólogo pediátrico y dos rinoalergólogos.

Todos los pacientes con asma que recibieron terapia biológica fueron evaluados entre tres y cuatro meses después del inicio de la terapia, y posteriormente de manera regular en el hospital universitario. Por protocolo, los pacientes también deberían haber visitado a un Otorrinolaringólogo antes y durante la terapia biológica.. La respuesta al tratamiento se evaluó en cada cita médica. Se documentaron los síntomas, los resultados de las pruebas de laboratorio y espirometría, las agudizaciones, la medicación de mantenimiento y los corticoides adicionales o los tratamientos con antibióticos. Si no hubo respuesta al tratamiento, se suspendió la terapia biológica.

Para cada paciente incluido en el estudio, recopilamos los siguientes datos: sexo, edad, tabaquismo, resultados de las pruebas de función pulmonar (espirometría), recuento de eosinófilos en sangre, prueba cutánea o IgE sérica específica para aeroalérgenos, IgE sérica total, óxido nítrico exhalado nivel, enfermedades asociadas del tracto respiratorio superior (rinosinusitis crónica y alérgica, poliposis nasal), otras comorbilidades, osteoporosis, resultados de imagen pulmonar, puntuación de la prueba de control del asma (ACT), exacerbaciones y tratamiento médico asociado, bajas por asma e hospitalización y emergencia visitas a la habitación por asma antes y durante la terapia biológica. Los datos durante la terapia biológica representan los últimos parámetros en octubre de 2019. Un curso de tratamiento con corticosteroides por vía oral se definió como al menos una duplicación de la dosis anterior de corticosteroides por vía oral durante al menos 3 días. Se documentó tratamiento antibiótico, si fue por infección respiratoria y exacerbación del asma.

También documentamos los hallazgos del tracto respiratorio superior y la necesidad de cirugía CRS u otro tratamiento (antibióticos y corticosteroides) de las enfermedades del tracto respiratorio superior de los pacientes con asma antes y durante la terapia biológica. Se recopilaron datos sobre el tratamiento con corticosteroides y antibióticos debido a los hallazgos del tracto respiratorio superior (rinosinusitis, otitis, poliposis nasal y bronquitis) y la necesidad de cirugía CRS. Recopilamos datos que representan los 12 meses antes y durante la terapia biológica, y los datos durante la terapia representan los últimos parámetros en octubre de 2019.

En este estudio, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada (FVC) se informaron en litros en lugar de porcentajes de los valores previstos debido a un cambio en los valores de referencia de la espirometría en Finlandia durante este estudio. [25]. De acuerdo con este cambio, los valores de espirometría anteriores se informan como litros y porcentajes de los valores predichos y los valores de espirometría más nuevos se informan como litros y puntajes Z [25]. Dado que los valores de referencia se han actualizado, los porcentajes de valores pronosticados al comienzo de la evaluación no son comparables con los porcentajes de valores pronosticados en 2019 (en el momento del análisis) [25]. Por lo tanto, aquí informamos los resultados de la espirometría en litros.

Se obtuvo una aprobación de investigación de la junta de investigación del hospital universitario antes de que se iniciara la investigación. Además, el estudio se registró en los ensayos clínicos. Las preguntas de investigación y las medidas de resultado se desarrollaron de acuerdo con la literatura científica. En este estudio se utilizó el protocolo habitual de tratamiento de terapias biológicas en asma en el hospital de distrito. La investigación no representó ninguna carga adicional para los pacientes involucrados. Dado que se trataba de un estudio retrospectivo, no se requirió un formulario de consentimiento del paciente.

análisis estadístico

En este estudio de la vida real, comparamos los datos anteriores antes y durante el tratamiento del asma grave con terapia biológica. Los pacientes que recibieron reslizumab, mepolizumab o benralizumab se agruparon en un grupo anti-IL5/IL5R y los pacientes que recibieron omalizumab formaron un grupo anti-IgE. Los pacientes que recibieron terapia anti-IL5 o anti-IL5R se analizaron por separado y en conjunto. Se realizaron los mismos análisis para pacientes que recibieron terapia anti-IgE. Los datos de punto final se recopilaron entre agosto y octubre de 2019 y el intervalo de tiempo para la comparación fueron los últimos 12 meses antes de la terapia biológica y los últimos 12 meses durante la terapia biológica. Si el tiempo de uso de biológicos era inferior a 12 meses, se ajustaban los datos para cumplir con un seguimiento de 12 meses tanto en el análisis de asma como en el análisis de hallazgos de vías respiratorias altas. En el análisis, la dosis de corticosteroides por vía oral y el número anual de cursos de tratamiento con corticosteroides por vía oral, ciclos de antibióticos, hospitalizaciones, visitas a urgencias, bajas por enfermedad por asma y el número total de eventos de exacerbación (definido como la suma de los anteriores eventos) antes y durante la terapia biológica se compararon mediante la prueba de Chi cuadrado, la prueba T o la prueba U de Mann-Whitney, la prueba de Kruskall-Wallis o la prueba de Wilcoxon. Los…