parque seon cheol,1,2 Narongkorn Saiphoklang,1,3 jonathan phillips,4 may-lin wilgus,1 Russell G. Buhr,1 Donald P Tashkin,1 cristobal b cooper,1,5 Igor Barjaktarevic1
1División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina David Geffen, Universidad de California Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.; 2División de Neumología, Departamento de Medicina Interna, Servicio Nacional de Seguro Médico Ilsan Hospital, Goyang, República de Corea; 3División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos, Departamento de Medicina Interna, Universidad de Thammasat, Pathum Thani, Tailandia; 4Investigación de descubrimiento de inflamación, Amgen, Thousand Oaks, CA, EE. UU.; 5Laboratorio de Investigación de Fisiología del Ejercicio, Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina David Geffen, Universidad de California Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.
Correspondencia: Igor Barjaktarevic, División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Intensivos, Departamento de Medicina, Escuela de Medicina David Geffen, Universidad de California Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU., Correo electrónico [email protected]
Introducción: Las decisiones clínicas en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) a menudo utilizan biomarcadores y parámetros fisiológicos evaluados en serie. Para comprender mejor la confiabilidad de estas pruebas, evaluamos los cambios en los biomarcadores comúnmente evaluados durante 3 meses en pacientes con EPOC clínicamente estable.
Métodos: Realizamos un estudio de cohorte prospectivo observacional de 89 personas con EPOC clínicamente estable, definida como sin antecedentes de exacerbación dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción. Los biomarcadores incluyeron la función pulmonar y el estado de rendimiento funcional, los resultados de los síntomas y el estado de salud informados por el paciente, y los marcadores sanguíneos de inflamación. La correlación entre las pruebas al inicio y a los 3 meses de seguimiento se informó como el coeficiente de correlación intraclase (ICC). Los “valores atípicos” tenían una variabilidad significativa entre las pruebas, definida como > 1,645 desviaciones estándar entre las dos mediciones. Se compararon las diferencias en las características clínicas entre valores atípicos y otros.
Resultados: Los participantes con EPOC (n = 89) tenían 70,5 ± 6,7 años, 54 (61 %) hombres, tenían un historial de tabaquismo de 40 paquetes por año, siendo el 24,7 % fumadores actuales, y un volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) posbroncodilatador.1) 62,3 ± 22,7% previsto. Los biomarcadores con excelente concordancia entre las mediciones iniciales y de seguimiento fueron FEV1 (ICC = 0,96), Cuestionario Respiratorio de Saint George (SGRQ) (ICC = 0,98), Test de Evaluación de la EPOC (CAT) (ICC = 0,93) y Proteína C reactiva (PCR) (ICC = 0,90). Por el contrario, los parámetros que mostraron una concordancia menos robusta fueron la distancia recorrida en 6 minutos (ICC = 0,75), el recuento de eosinófilos (ICC = 0,77), la velocidad de sedimentación globular (ICC = 0,75) y el recuento de glóbulos blancos (ICC = 0,48). Las personas con una mayor variabilidad en los biomarcadores informaron bronquitis crónica con más frecuencia y tenían puntajes SGRQ y CAT iniciales más altos.
Conclusión: Nuestro estudio evaluó la estabilidad de los biomarcadores comúnmente evaluados en la EPOC clínicamente estable y mostró una excelente concordancia entre los valores iniciales y de seguimiento de tres meses para FEV1, SGRQ, CAT y PCR. Las personas con bronquitis crónica y enfermedad más sintomática al inicio del estudio demostraron una mayor variabilidad en los biomarcadores de intervalo de 3 meses.
Palabras clave: EPOC, biomarcadores, estabilidad, repetibilidad, variabilidad
Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por síntomas respiratorios persistentes y limitación del flujo aéreo y representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.1 El fenotipado de pacientes con EPOC por características clínicas y biomarcadores puede informar la toma de decisiones y el pronóstico.2
Numerosos biomarcadores se utilizan de forma rutinaria para diagnosticar la EPOC, evaluar la gravedad de la enfermedad y evaluar la respuesta al tratamiento. Sin embargo, relativamente pocos estudios se han centrado en la variabilidad de estos biomarcadores en la enfermedad clínicamente estable.3,4 Evaluar la repetibilidad y la reproducibilidad permite evaluar la estabilidad y confiabilidad de los métodos de medición. La confiabilidad depende de la población en la que se realizan las mediciones y no solo de los errores técnicos con respecto a la metodología y la magnitud de la variabilidad inherente a la medición. Se cuantifica mediante el coeficiente de correlación intraclase (ICC), que oscila entre cero y uno, con un valor de uno que corresponde a un error de medición cero y un valor de cero que significa que toda la variabilidad en las mediciones se debe a un error de medición.5
Para comprender mejor la confiabilidad de la toma de decisiones basada en la interpretación de los valores de los biomarcadores, comparamos la variabilidad de los biomarcadores comúnmente evaluados durante 3 meses en la EPOC clínicamente estable.
Métodos
Población de estudio
Analizamos datos del Estudio de fenotipado de la EPOC, una colaboración entre la Universidad de California Los Ángeles (UCLA) y AMGEN (Thousand Oaks, CA).6 Este estudio de cohorte observacional prospectivo se realizó en UCLA desde octubre de 2015 hasta septiembre de 2018. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de UCLA (IRB 14-000748) y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes. Los participantes tenían entre 40 y 80 años de edad con antecedentes de tabaquismo de >10 paquetes por año y EPOC clínicamente estable. Para los sujetos con EPOC clínicamente estable, la estabilidad clínica se definió como haber estado tomando medicamentos estables para la EPOC durante 3 meses antes de la Visita 1, sin incluir los corticosteroides sistémicos, y sin antecedentes de exacerbación en los 3 meses anteriores. Los sujetos clínicamente estables fueron identificados en las clínicas ambulatorias de la Universidad Ronald Reagan de California y el Centro Médico de Los Ángeles (UCLA), Centro Médico de la UCLA de Santa Mónica. El coordinador del estudio estuvo presente en estas clínicas semanales e identificó a los sujetos potenciales, administró el consentimiento, registró los signos vitales, extrajo sangre, recolectó muestras de esputo y cepillado nasal, realizó espirometría y completó cuestionarios y la prueba de ejercicio funcional. Se excluyeron las personas con enfermedad pulmonar obstructiva distinta de la EPOC (p. ej., asma pura) o con enfermedad del parénquima pulmonar (p. ej., fibrosis pulmonar).
Evaluación de biomarcadores
Los biomarcadores se clasificaron en tres grupos: 1) función pulmonar y rendimiento físico; 2) síntomas respiratorios y calidad de vida relacionada con la salud (CVRS); y 3) marcadores sanguíneos de inflamación. Función pulmonar y biomarcadores de rendimiento físico incluidos VEF1, FVC, fuerza de prensión manual (HGS) y distancia de caminata de 6 minutos (6MWD). Los síntomas respiratorios y los biomarcadores de CVRS incluyeron el Consejo de Investigación Médica modificado (mMRC),7 Test de Evaluación de la EPOC (CAT),8 Formulario abreviado 12 de fideicomiso de resultados médicos (SF-12),9 Cuestionario respiratorio de Saint George (SGRQ),10 y Cuestionario de actividad específica para veteranos (VSAQ).11 Los biomarcadores inflamatorios incluyeron proteína C reactiva (CRP), tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR), fibrinógeno, proporción de neutrófilos-linfocitos (NLR), porcentaje de eosinófilos en sangre, recuento absoluto de eosinófilos en sangre y recuento de glóbulos blancos (WBC). Todos los biomarcadores se recolectaron al inicio y a los 3 meses de seguimiento. La espirometría se realizó con un espirómetro electrónico portátil (SpiroPro®, e Research Technology, Inc., Filadelfia, PA, EE. UU.) de acuerdo con las pautas de la American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) de 2005.12 El HGS máximo para cada mano se promedió a partir de tres mediciones obtenidas con un dinamómetro especializado (Jamar; Asimow Engineering Co; Santa Monica, CA, EE. UU.). La 6MWD se midió con el participante respirando el aire de la habitación, de acuerdo con las pautas de la ATS 2002.13 Las muestras de sangre venosa periférica se procesaron en el laboratorio clínico central de la UCLA.
Otras mediciones clínicas
La historia clínica se obtuvo mediante cuestionario. Se registró cualquier antecedente de enfermedad cardiovascular, asma, bronquitis crónica (definida como tener tos crónica y producción de esputo durante ≥3 meses durante 2 años consecutivos), cáncer y antecedentes de exacerbaciones. El historial de tabaquismo se informó en paquetes-año como igual al número de cigarrillos fumados por día × número de años fumados. La tomografía computarizada (TC) torácica de alta resolución anterior estaba disponible para un subconjunto de participantes, y los radiólogos torácicos realizaron un análisis cuantitativo de imágenes para este estudio.
Análisis estadístico
Las variables categóricas se expresan como números y porcentajes, y las variables continuas como media ± desviación estándar o mediana y rango intercuartílico. el emparejado t-test o prueba de rango con signo de Wilcoxon se utilizó para comparar las variables al inicio del estudio ya los 3 meses de seguimiento. La correlación entre los biomarcadores al inicio y a los 3 meses de seguimiento se evaluó mediante la prueba de correlación de Pearson o la prueba de correlación de rangos de Spearman. Se calculó el coeficiente de correlación intraclase (ICC): los valores de ICC <0,5, entre 0,5 y 0,75, entre 0,75 y 0,9 y >0,90 son indicativos de una fiabilidad deficiente, moderada, buena y excelente, respectivamente.14 Los participantes con una gran diferencia entre el biomarcador al inicio y el seguimiento a los 3 meses se denominaron “valores atípicos” y se definieron por >1,645 desviaciones estándar (DE) por encima de la diferencia media (el percentil 5 superior de una distribución normal estándar) entre los dos puntos temporales. Los “valores atípicos consistentes” se definieron por la variabilidad tanto en las medidas informadas por los participantes (síntoma/estado de salud) como en las pruebas de función pulmonar/estado funcional o inflamación. Para evaluar la asociación entre el estado de valores atípicos y las exacerbaciones pasadas o futuras (3 a 12 meses después de la inscripción), incluimos solo valores atípicos consistentes que demostraron valores de empeoramiento de los biomarcadores evaluados en su seguimiento de 3 meses. Se utilizó SPSS versión 25 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.) para todos los análisis estadísticos, y se PAG valor < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Características de línea base
Las características de los participantes con EPOC se muestran en tabla 1. El Estudio de fenotipado de la EPOC inscribió a 112 participantes estables. De estos, 23 sujetos fueron excluidos porque no completaron la espirometría (3 sujetos), no cumplieron con los criterios espirométricos (6 sujetos) o no completaron la visita de seguimiento (14 sujetos). Finalmente, 89 sujetos fueron incluidos en el análisis (Figura 1). Su edad media fue de 70,5 años, y 54 (61%) eran varones. Los participantes tenían una mediana de antecedentes de tabaquismo de 40 paquetes-año y la mayoría de ellos tenía enfisema. FEV medio1 fue 62 ± 23% del previsto. De los 89 pacientes, a 82 se les realizó tomografía computarizada y el 91,5% mostró enfisema, el 40,2% engrosamiento de las vías respiratorias y el 43,9% bronquiectasias. La comorbilidad más frecuente fue la enfermedad cardiovascular. Los medicamentos recetados con frecuencia fueron beta-agonista de acción corta (SABA), beta-agonista de acción prolongada/corticosteroide inhalado (LABA/ICS) y antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA). Alrededor de una cuarta parte de los participantes tenían antecedentes de exacerbaciones de la EPOC > 3 meses antes de la inscripción, y ningún participante informó una exacerbación entre las dos visitas. Tabla 2 muestra la comparación de los valores de los biomarcadores dentro de cada uno de los tres grupos entre el inicio y la visita de seguimiento a los tres meses. Con la excepción de los valores de SF-12, que mostraron un ligero pero significativo aumento medio después de 3 meses (68,2 vs 70,5, PAG = 0,01), no hubo diferencias significativas en los valores de los otros biomarcadores entre los dos puntos temporales en los participantes con EPOC durante el período de seguimiento.
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tabla 1 Características basales de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica |
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Tabla 2 Variables en parámetros fisiológicos y biomarcadores al inicio y a los 3 meses de seguimiento en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica |
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Figura 1 Un diagrama de flujo para la inclusión de pacientes con EPOC. |
Confiabilidad de las mediciones
La concordancia entre los valores obtenidos al inicio y en la visita de seguimiento a los tres meses (Figura 2, Suplemento Tabla 1) fue bueno para la mayoría de las variables, pero varió de regular a excelente confiabilidad. De todos los biomarcadores, FEV1 fue uno de los más fiables con un ICC excelente (0,96). El CAT y SGRQ también fueron confiables con excelentes ICC (0.93 y 0.98, respectivamente). El 6MWD…
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